다케다, 미국 열대의학학회 68차 연례회의에서 뎅기열 백신 후보물질에 대한 3상 임상시험 18개월 연구 데이터 발표
중추적 3상 시험에서 얻어진 데이터에는 백신 후보물질의 전반적 효능에 대한 업데이트와 2차 평가지표에 대한 공식 평가, 기준 혈청학적 마커의 유무, 질환의 정도 등에 대한 업데이트 등을 포함
18개월에 걸친 연구 결과는 이전 12개월 분석에서 얻어진 효능 및 안전 데이터를 보완하는 것... 전반적인 백신 효능은 대체로 일관성을 갖고 있고 시험은 모든 2차 평가지표와 부합했으며 이에 대해서 충분한 수의 사례가 존재... 안전성과 효능은 총 4년 반에 걸친 기간 동안 평가될 예정
다케다는 이번 미국 열대의학학회 회의에서 뎅기열 및 지카 백신 후보물질에 대한 구두 발표를 포함한 모든 백신 파이프라인에 걸쳐 총 11건의 초록을 발표
이날 발표된 데이터에는 전반적인 백신 효능(VE)과 항원형에 따른 2차 평가지표에 대한 공식 평가, 기준 혈청학적 마커의 유무(serostatus), 질병의 심각성(첫 번째 용량 투여 후 3개월 지난 다음 두 번째 용량 투여 후 18개월) 등에 대한 업데이트가 포함된다. TIDES 시험은 2차 평가지표를 모두 만족시켰으며 이에 대해서 충분한 수의 사례가 존재한다. 두 번째 연구의 전반적인 백신 효능과 안전성 결과는 1차 평가지표 연구에서 보고된 데이터와 대체로 일관성을 갖는다(전반적 VE는 18개월 분석의 경우 73.3%[95% 신뢰구간(CI) : 66.5%에서 78.8%; p<0.001], VE는 1차 평가지표 분석에서 80.2%[두 번째 용량 투여 후 12개월]. 전반적인 VE에 대한 1차 평가지표 분석은 최근 뉴잉글랜드의학저널(New England Journal of Medicine)[1]에 게재됐으며, 이를 통해 4~16세 사이의 어린이들의 경우 바이러스학적으로 확인된 뎅기열(VCD)에 대해 과거 뎅기열 노출 여부와 무관하게 일정한 보호를 제공한다는 사실이 확인되었다.
2차 평가지표 평가에 따르면 입원환자들의 뎅기열에 대한 VE는 90.4%(CI 95% : 82.6%~94.7%; p<0.001)였고 뎅기출혈열에 대한 VE는 85.9%(CI 95% : 31.9%~97.1%), 심각한 VCD에 대한 효능은 사례의 수가 충분치 못한 관계로 결론을 내릴 수 없었다(VE : 2.3%[CI 95% : -977.5%~91.1%). 전반적 효능은 기준 혈청검사 양성 및 음성 환자들의 경우와 유사했다(VE: 76.1%[CI 95% : 68.5%~81.9%] 대 VE : 66.2%[CI 95% : 49.1%~77.5%]. 효능 결과는 개인의 항원형에 따라 각기 달랐다. VE는 뎅기열 항원형 1의 경우 69.8%(CI 95% : 54.8%~79.9%)였고 뎅기열 항원형 2의 경우 95.1%(CI 95% : 89.9%~97.6%), 뎅기열 항원형 3의 경우 48.9%(CI 95% : 27.2%~64.1%)였다. 한편 뎅기열 항원형 4에 대한 효능은 해당 환자 수가 충분하지 못해서 아직 평가를 할 수 없었다(VE : 51.0% [CI 95% : -69.4%~85.8%]). 효능 평가는 이 시험 전 과정에 걸쳐 지속적으로 이루어질 예정이다.
VCD에 대한 탐색적 평가 분석은 뎅기열 항원형 1으로 혈청검사 양성으로 판명된 환자들의 VE와 유사한 패턴을 보였고(VE: 72.0%[CI 95% : 52.2%~83.6%] 대 VE : 67.8%[CI 95% : 40.3%~82.6%]) 이는 뎅기열 항원형 2에 대해서도 마찬가지(VE : 93.7%[CI 95% : 86.1%~97.1%] 대 VE : 98.1%[CI 95% : 85.8%~99.7%])였다. 뎅기열 항원형 3의 경우 혈청검사 양성 환자들의 VE는 61.8%(CI 95%: 43.0%~74.4%)였고 혈청검사 음성 환자들의 경우 -68.2%(CI 95%: -318.9%~32.4%)였다. 혈청검사 음성 환자들의 뎅기열 항원형 3에 대한 VE는 통계적으로 결론을 내릴 수 없었으나 효능이 없는 것으로 추정된다. 뎅기열 항원형 4에 대한 효능은 해당 환자 수가 충분하지 못해서 결론을 내릴 수 없었다. 추후에 이루어질 연구를 통해 뎅기열 항원형 3과 4의 백신 후보물질의 특성을 보다 정밀하게 평가할 수 있을 것이다.
과거 연구 결과와 일관성을 보인 다케다의 뎅기열 백신 후보물질은 대체로 내약성이 높고 지금까지 관찰된 안전 리스크도 없는 것으로 평가되었다.
ASTMH 학회에서 TIDES 데이터를 발표한 다케다의 뎅기열 의약개발 담당 이사 시바다스 비스왈(Shibadas Biswal) 박사는 “ASTMH에서 발표된 18개월 연구 결과는 다케다의 뎅기열 백신 후보물질의 효능과 안전성에 대한 우리의 이해도를 크게 높여줬다. 이들 결과는 매우 환영할 만한 일이며 전에 진행했던 12개월 연구와 비교해서 전반적 효능에서 일관성을 보이고 특히 혈청검사 음성 환자들에 대해서도 전반적인 효능을 보인 데 대해 반갑게 생각한다. 물론 특히 혈청검사 음성 환자들 중 항원형 3에 대한 TAK-003의 프로필을 제대로 이해하기 위해서는 더 많은 데이터가 필요하지만 혈청검사 음성 환자들과 입원환자 발생 방지 등 뎅기열 발병을 줄이는데 상당한 가능성이 있다고 본다”고 말했다.
3상 TIDES 시험은 현재에도 진행 중에 있으며 총 4년 반에 걸쳐 연구 대상자들 사이에서 백신 후보물질에 대한 안전성과 효능을 계속 평가할 예정이다. 다케다의 뎅기열 백신 후보물질은 현재 세계 어느 국가에서도 승인받지 못했다.
이번 ASTMH 학회에서 다케다는 두 건의 구두 및 포스터 발표를 했다. 여기에는 무작위, 위약 통제, 이중맹검, 1상 시험으로 240명의 18~49세 연령대 남녀 시험대상들을 대상으로 조사단계의 백신 후보물질에 안전성과 면역성 발생 정도를 평가하는 지카 백신 후보물질 ZIK-101에 대한 데이터가 포함된다.[2] 1상 시험은 또한 백신 후보물질을 추후 연구로 진척시키기 위한 목적으로 다양한 용량 수준에 대한 평가도 시행했다.[2] 다케다의 지카 프로그램은 미국 보건복지부 질병준비 및 대응 담당 차관실 소속 생체의학첨단연구개발청(BARDA)으로부터 연구비 지원을 받았다.
3상 TIDES(DEN-301) 임상시험 개요
이 이중맹검, 무작위, 위약 통제 3상 TIDES 시험은 어린이와 청소년들의 뎅기 바이러스 4개 항원형 가운데 실험실에서 확인된 뎅기열의 심각한 증세를 예방할 수 있는지 여부를 2가지 용량의 TAK-003을 갖고 그 안전성과 효능을 평가했다.[3] 연구 참가자들은 무작위로 배정되어 TAK-003 0.5mL와 위약(플라세보)을 제1일과 제90일에 피하주사로 각각 투여했다.[3] 이 임상시험은 세 부분으로 나눠 실시되었다. 1차 평가지표 분석에서는 최초의 용량 투약이 있은 후 15개월에 걸쳐(두 번째 용량 투약 12개월 후) 백신 효능(VE)과 안전성을 평가했다.[3] 이 연구의 2부에서는 추가 6개월 동안의 항원형, 기준 혈청학적 마커의 유무(serostatus) 및 질환의 정도를 바탕으로 백신 효능(VE)의 2차 평가지표를 평가했다. 마지막 3부에서는 참가자들을 추가 3년 동안 추적하여 백신 효능과 장기적 안전성을 평가했다.[3]
이 임상시험은 뎅기열 예방 필요성이 충족되지 않았고 중증 뎅기열이 어린이들의 심각한 질환과 사망의 원인이 되고 있는 라틴 아메리카(브라질, 콜롬비아, 파나마, 도미니카 공화국, 니카라과)와 아시아(필리핀, 태국, 스리랑카) 등 뎅기열이 풍토병으로 발생하고 있는 지역 사이트에서 실시되고 있다.3 모든 임상 참가자들은 시험 시작시점에 혈액 샘플을 채취하여 혈청학적 마커의 유무를 바탕으로 안전성과 효능을 평가했다. 다케다와 전문가들로 구성된 독립 데이터추적관찰위원회가 지속적으로 안전성을 추적 관찰하고 있다.
TAK-003 개요
다케다의 4가 뎅기열 백신 후보물질(TAK-003)은 네 가지 백신 바이러스 모두의 유전학적 근간을 이루는 생바이러스의 독성을 약화시킨 뎅기열 항원형2 바이러스를 바탕으로 한 백신이다.[4] 아동 및 청소년들을 대상으로 한 1상 및 2상 임상시험 데이터에서 TAK-003 은 혈청 양성 및 혈청 음성 참가자 모두에서 네 가지 뎅기열 항원형 전체에 대해 면역 반응을 유도했으며, 대체로 안전하고 내약성이 양호한 것으로 나타났다.[5,6,7,8]
뎅기열(Dengue)
뎅기열은 빠르게 확산되는 모기 매개 바이러스성 질환으로 세계보건기구(WHO)가 발표한 2019년에 세계 건강을 위협하는 상위 위협 중 하나이다.[9,10] 뎅기는 이집트숲 모기(Aedes aegypti)와 흰줄숲모기(Aedes albopictus)가 전파하며 뎅기열 또는 중증 뎅기를 일으킬 수 있는 네 가지 뎅기 바이러스 항원형 중 하나가 원인이다.[9] 이 네 가지 중 전파되는 개별 항원형은 지형, 국가, 지역, 계절, 시기에 따라 각기 다르다.[9,11] 이들 중 한 가지 항원형에 감염됐다가 회복되면 그 항원형에 대해서만 평생 면역력이 생기며 추후에 남은 세 가지 항원형 중 하나에 감염되면 중증 질환이 될 위험성이 높다.[9]
뎅기열은 열대와 아열대 지역에서 발생하는 것으로 관찰됐으며 최근에는 미국 및 유럽 대륙 일부 지역에서도 발생하고 있다.[9,12,13] 이제는 세계의 절반가량이 뎅기열의 위협 속에 살고 있으며, 전 세계적으로 매년 4억명이 감염되고 2만명이 사망하는 것으로 추산되고 있다.[8,14] 뎅기 바이러스는 모든 연령대를 감염시킬 수 있으며, 라틴 아메리카와 아시아 일부 지역 어린이들의 중증 질환의 주요 원인이다.[9]
다케다, 백신 사업에 전념
백신은 매년 200여만명의 사망을 예방하고 있으며 세계 보건을 변혁했다.[15] 다케다는 지난 70년 동안 일본인들의 건강을 보호하기 위해 백신을 공급했다. 이제 다케다의 글로벌 백신 사업 부문은 뎅기열, 지카, 노로바이러스, 소아마비 등 세계에서 치료가 가장 어려운 일부 전염병을 퇴치하기 위해 혁신기술을 적용하고 있다. 회사의 팀은 세계에서 가장 시급한 보건 요구에 대응한 백신 파이프라인을 발전시키기 위해 백신을 개발하고 제조하며 전 세계에 공급하는데 뛰어난 실적과 풍부한 지식을 갖고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(www.TakedaVaccines.com) 참조.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited)(도쿄증권거래소: 4502/뉴욕증권거래소: TAK)은 일본에 본사를 두고 과학을 혁신적 의약품으로 전환하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다주기 위해 최선을 다하는 연구개발(R&D) 기반의 선도적 바이오제약 회사이다. 다케다는 종양, 위장병, 중추신경, 희귀질환 등 4개 치료 분야에 연구개발 노력을 기울이고 있다. 또 회사는 플라즈마 추출 치료제와 백신 연구개발에도 집중 투자하고 있다. 회사는 새로운 치료 옵션의 경계를 넓히고 강화된 협업 연구개발 엔진과 견실하고 양상이 다양한 파이프라인을 창출하는 역량을 활용해 사람들의 삶에 변화를 주는데 기여하는 매우 혁신적인 의약품을 개발하고 있다. 회사의 직원들은 80여개 국가와 지역에서 최선을 다해 환자들의 삶의 질을 향상시키고 의료 분야 파트너들과 협력하고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.
참고 문헌
[1] Biswal S, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children and adolescents. N Engl J Med. 2019; Retrieved November 2019.
[2] ClinicalTrials.gov. Safety, Immunogenicity and Dose Ranging Study of Inactivated Zika Virus Vaccine in Healthy Adult Participants. 2019. Retrieved November 2019.
[3] ClinicalTrials.gov. Efficacy, Safety and Immunogenicity of Takeda's Tetravalent Dengue Vaccine (TDV) in Healthy Children (TIDES). 2019. Retrieved November 2019.
[4] Huang CY-H, et al. Genetic and phenotypic characterization of manufacturing seeds for tetravalent dengue vaccine (DENVax). PLoS Negl Trop Dis. 2013;7:e2243. Retrieved November 2019.
[5] Sáez-Llorens X, Tricou V, et al. Safety and immunogenicity of one versus two doses of Takeda's tetravalent dengue vaccine: Interim results of a long-term phase 2, randomized, placebo-controlled pediatric trial in Asia and Latin America. Lancet Infect Dis. 2017;17:615-625. Retrieved November 2019.
[6] Osorio, JE, et al. Safety and immunogenicity of a recombinant live attenuated tetravalent dengue vaccine (DENVax) in flavivirus-naive healthy adults in Colombia: a randomised, placebo-controlled, phase 1 study. Lancet Infect Dis. 2014;14:P830-838. Retrieved November 2019.
[7] Wallace D. Persistence of neutralizing antibodies one year after two doses of a candidate recombinant tetravalent dengue vaccine in subjects aged from 1.5 to 45 years. Presented at 64th Annual Meeting, American Society of Tropical Medicine and Hygiene; October 2016; Philadelphia, Pa.
[8] Saez-Llorens X, et al. Phase II, double-blind, controlled trial to assess the safety and immunogenicity of different schedules of Takeda’s Tetravalent Dengue Vaccine Candidate (TDV) in healthy subjects aged between 2 and <18 years and living in dengue endemic countries in Asia and Latin America. Presented at 5th Pan-American Dengue Research Network Meeting; April 2016; Galveston, Texas.
[9] World Health Organization. Factsheet. Dengue and Severe Dengue. April 2019. Retrieved November 2019.
[10] World Health Organization. Ten threats to global health in 2019. 2019. Retrieved November 2019.
[11] Guzman MG, et al. Dengue: a continuing global threat. Nature Reviews Microbiology. 2010;8:S7-S16. Retrieved November 2019.
[12] Knowlton K, et al. Mosquito-Borne Dengue Fever Threat Spreading in the Americas. The Natural Resources Defense Council (NRDC). 2009. Retrieved November 2019.
[13] Chan E, et al. Using web search query data to monitor dengue epidemics: a new model for neglected tropical disease surveillance. PLoSNegl Trop Dis. 2011;5:e1206. Retrieved November 2019.
[14] World Health Organization. Factsheet. Dengue. 2019. Retrieved November 2019.
[15] UNICEF. Vaccination and Immunization Statistics. 2019. Retrieved November 2019.
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