다케다, 61회 미국혈액학회 연례 학술회의에서 종양학과 혈액학에 걸친 다양한 포트폴리오와 제품 선보일 계획
회사 고위 인사들, 콘퍼런스 통해 20개의 종양학 초록과 9개의 혈액학 초록 발표… 혈액암과 혈우병에 대한 다케다의 독보적인 전문지식 선보일 예정
종양학과 혈우병 분야 기술혁신, 환자 중심의 이노베이션을 추구
다케다는 이번에 회사의 조사 단계 및 개발 초기 치료제에 대한 29건의 과학 업데이트를 발표할 예정이며, 특히 환자들의 필요에 부응하는 신약 화합물에 대한 투자 및 다발성 골수종, 림프종, 백혈병 등에 대한 3상 임상시험 및 실제 치료 관련 데이터에 대해서도 발표가 있을 예정이다.
다케다의 종양 치료 부문 책임자인 필 로우랜즈(Phil Rowlands) 박사는 “이번 ASH에 우리는 여러 임상 프로그램에 대한 중요한 데이터를 발표하며 그럼으로써 우리의 다양한 종양 치료 파이프라인을 시연하고 아직 충족되지 못한 혈액암 환자들의 필요에 대응하는 혁신적인 치료 방법을 개발한다는 우리의 결의를 보여주고 있다. 특히 우리는 아밀로이드증 환자들에 대한 익사조밉 3상 임상시험에서 데이터를 발표하려고 하며 이에 더해 다발성 골수증 환자들에 대한 비경구 보르테조밉으로부터 경구 익사조밉으로의 이행 과정을 평가하는 미국의 MM-6 연구에서의 데이터, 말초T세포림프종 환자에 대한 ADCETRIS 3상 에첼론-2(ECHELON-2)에 대한 연구 결과, 현재 연구를 진행 중인 파이프라인 프로그램 일부에 대한 데이터도 공유할 예정”이라고 말했다.
혈액학 분야에서 다케다는 A형 혈우병, B형 혈우병, 폰 빌레브란트 병 등을 포함한 다양한 혈우병에 대한 치료법 포트폴리오에 대한 연구로부터 얻은 증거를 발표할 예정이다. 회사는 또한 A형 혈우병과 B형 혈우병 유전자 치료 프로그램 및 아데노부속바이러스(AAV) 유전자 치료 플랫폼과 관련된 과학 업데이트도 발표하고자 한다.
다케다의 희귀질병치료부문 책임자인 다니엘 큐란(Daniel Curran) 박사는 “실제 치료 과정에서 얻은 증거는 다케다가 A형 혈우병과 B형 혈우병에 대한 혁신적인 치료법을 환자들에게 제공하고 폰 빌레브란트 병과 다른 혈우병에 대한 R&D 노력을 확대하는 데 있어서 매우 중요하게 작용할 수 있다. 이번 ASH에서 우리는 혈우병에 대한 회사의 치료 프로그램을 업데이트하고 특히 AAV 혈청형에 대한 면역을 갖고 있는 환자들의 경우 다케다의 AAV 유전자 치료 플랫폼에 대한 최적화를 하는 데 기여할 수 있기를 바란다”고 말했다.
종양학 부분에서 발표하기로 수락된 초록은 다음과 같다.
주: 표기된 모든 시간은 미국 동부표준시
닌라로(NINLARO™)(익사조밉) 및 다발성 골수종
· 재발성, 불응성 AL 아밀로이드증(RRAL) 환자들에 대한 익사조밉-덱사메타손 대 의사 선택 치료에 대한 3상 토르말린 AL1 시험(Primary Results from the Phase 3 TOURMALINE-AL1 Trial of Ixazomib-Dexamethasone Versus Physician’s Choice of Therapy in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Primary Systemic AL Amyloidosis (RRAL)). 초록 139. 구두 발표. 12월 7일(토) 오전 9시 30분, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 E1.
· 효능 및 효과성 갭을 줄이는 방도 : 일상적 임상과정에서 익사조밉-레날리도마이드-덱사메타손(IRd)으로 치료받은 재발성, 불응성 AL 아밀로이드증(RRAL) 환자들의 결과는 3상 토르말린 MM1 연구에서 보고된 결과에 거의 유사한 수준에 머물러(Closing the Efficacy and Effectiveness Gap: Outcomes in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients (Pts) Treated with Ixazomib-Lenalidomide-Dexamethasone (IRd) in Routine Clinical Practice Remain Comparable to the Outcomes Reported in the Phase 3 TOURMALINE-MM1 Study). 초록 1845. 포스터 발표. 12월 7일(토), 오후 5시 30분~7시 30분, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 실제 다발성 골수종(MM) 환자들은 표준 실험실 지정 한도 및 기저 특성에 근거한 시험에서 잘 드러나지 않는다 : 3천 명 이상의 MM 글로벌 관찰형 연구의 결과 분석(Real-World (RW) Multiple Myeloma (MM) Patients (Pts) Remain Under-Represented in Clinical Trials Based on Standard Laboratory Parameters and Baseline Characteristics: Analysis of Over 3,000 Pts from the Insight MM Global, Prospective, Observational Study). 초록 1887. 포스터 발표. 12월 7일(토), 오후 5시30분~7시30분, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 보르테조밉(Btz)에서 익사조밉 기반 치료로 이행하는 새로 진단된 다발성 골수종 커뮤니티 환자들에 대한 장기 프로테아솜 저해제(PI) 치료 : 실제 치료 환경에서 진행한 미국 MM-6 연구 결과(Long-Term Proteasome Inhibitor (PI) Therapy in Community Patients (Pts) with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Transitioning from Bortezomib (Btz)-Based to Ixazomib-Based Induction: Results from the US MM-6 Study in the Real World (RW) Setting). 초록 1882. 포스터 발표. 12월 7일(토), 오후 5시30분~7시30분, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 보르테조밉(Btz)에서 익사조밉 기반 치료로 이행하는 새로 진단된 다발성 골수종 커뮤니티 환자들에 대한 삶의 질(QoL), 복용 이행, 액티그래프 사용을 포함한 실제 치료 환경 패턴 및 환자 관련 요인들에 대한 연구 : 미국 MM-6 커뮤니티 연구 결과(Real-World (RW) Treatment Patterns and Patient-Related Factors Including Quality of Life (QoL), Medication Adherence, and Actigraphy in Community Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Transitioning from Bortezomib (btz) to Ixazomib: The US MM-6 Community-Based Study). 초록 3168. 포스터 발표. 12월 8일(일), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 미국 내 일상적 치료에서 재발성, 불응성 다발성 골수종(RRMM) 환자들의 경우 레날도마이드와 덱사메타손 백본(Rd)과 결합한 보르테조밉(V), 카르필조밉(K), 익사조밉(I) 등 3개 약제에 대한 비교 약효에 대해(Comparative Effectiveness of Triplets Containing Bortezomib (V), Carfilzomib (K), or Ixazomib (I) Combined with a Lenalidomide and Dexamethasone Backbone (Rd) in Patients (pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) in Routine Care in the United States (US)). 초록 1827. 포스터 발표. 12월 7일(토), 오후 5시30분~7시30분, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 미국 내 새로 진단된 다발성 골수종(NDMM) 환자들에 대한 변화하는 실제 환경 치료 패턴(Evolving Real-World Treatment Patterns in Patients with Newly-Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) in the United States (U.S.)). 초록 3164. 포스터 발표. 12월 8일(일), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 2016에서 2018년까지 유럽에서 재발성, 불응성 다발성 골수종(RRMM) 환자들에 대한 변화하는 치료 추세(Evolving Treatment Trends in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) in Europe from 2016 to 2018: Analysis of a Multi-National Survey). 초록 3115. 포스터 발표. 12월 8일(일), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
애드세트리스(ADCETRIS®) (브렌툭시맙 베도틴) 및 림프종
· 클래식 호지킨 림프종(HL) 3-4기 환자들에 대한 화학요법과 브렌툭시맙 베도틴 치료 : 에첼론-1 연구에 대한 4년의 업데이트(Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage III/IV Classical Hodgkin Lymphoma (HL): 4-Year Update of the ECHELON-1 Study). 초록 4026. 포스터 발표. 12월 9일(월), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· CD30 및 말초T세포림프종(에첼론-2) 환자들에 대한 프런트라인 치료에서 브렌툭시맙 베도틴 및 CHP(A+CHP)에 대한 탐색 연구 : 통합적 줄기세포 이식의 영향(An Exploratory Analysis of Brentuximab Vedotin Plus CHP (A+CHP) in the Frontline Treatment of Patients with CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas (ECHELON-2): Impact of Consolidative Stem Cell Transplant). 초록 464. Oral Presentation. 12월 8일(일), 오후 12시15분, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 발렌시아 D(W451D).
· 프랑스와 영국에서 일상적 임상 과정에서 일차 치료를 받는 말초T세포림프종 환자들에 대한 치료 및 임상 결과 패턴(Patterns of Care and Clinical Outcomes in Peripheral T-Cell Lymphoma Patients Receiving First-Line Treatment in Routine Clinical Practice in France and the United Kingdom). 초록 3482. 포스터 발표. 12월 8일(일), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 새로 진단된 말초T세포림프종 환자들 중에서 서비스별 수가를 지불한 메디케어 수혜자들에 대한 실제 환경 치료 패턴과 전반적 생존률(Real-World Treatment Patterns and Overall Survival Among Medicare Fee-For-Service Beneficiaries Newly Diagnosed with Peripheral T-cell Lymphoma (PTCL)). 초록 3492. 포스터 발표. 12월 8일(일), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
이클루시그(ICLUSIG®)(포나티닙)
· 포나티닙 대 보수티닙 처방 받은 만성 골수성 백혈병 환자들 사이에서의 심장·동맥폐색, 정맥폐색 현상(Major Adverse Cardiac, Arterial Occlusive, and Venous Occlusive Events Among Chronic Myeloid Leukemia Patients Prescribed Ponatinib Vs Bosutinib). 초록 4751. 포스터 발표. 12월 9일(월), 2019, 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
파이프라인(다발성 골수종, 림프종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병)
· 재발성, 불응성(R/R) 환자들과 다라투무맙(dara)에 선천적 불응성을 갖는 환자들을 포함한 프로테아솜 저해제(PI) 및 면역중재제 불응성 RRMM 환자들에 대한 항CD 38 2분자체 융합 단백질 TAK-169 최초 인체 1상 실험(A Phase 1 First-in-Human Study of the Anti-CD38 Dimeric Fusion Protein TAK-169 for the Treatment of Patients (pts) with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Who Are Proteasome Inhibitor (PI)- and Immunomodulatory Drug (IMiD)-Refractory, Including Pts Relapsed/Refractory (R/R) or Naïve to Daratumumab (dara)). 초록 1867. 포스터 발표. 12월 7일(토), 오후 5시 30분 - 7시 30분, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· CD38 치료제의 적혈구 점착 및 타겟 세포에 대한 혈소판 억제 고갈(The Binding of CD38 Therapeutics to Red Blood Cells and Platelets Subverts Depletion of Target Cells). 초록 3136. 포스터 발표. 12월 8일(일), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 재발성, 불응성 다발성 골수종(RRMM) 환자들에 있어 조사 차원의 CD38 단일클론 항체(mAb)인 TAK-079에 대한 1b상 시험에 대한 일차 결과(Preliminary Results from a Phase 1b Study of TAK-079, an Investigational Anti-CD38 Monoclonal Antibody (mAb) in Patients with Relapsed/ Refractory Multiple Myeloma (RRMM)). 초록 140. 구두 발표. 12월 7일(토), 오전 9시45분, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 E1.
· CD 양성 반응을 보이는 비호지킨 림프종(NHL) 재발성, 불응성 환자들에 대한 리툭시맙과 결합한 SUMOylation 억제제인 TAK-981에 대한 1b/2상 시험(Phase 1b/2 Study of TAK-981, a First-in-Class SUMOylation Inhibitor in Combination with Rituximab in Patients with Relapsed/Refractory (R/R) CD20-Positive Non-Hodgkin Lymphoma (NHL)). 초록 1593. 포스터 발표. 12월 7일(토), 오후 5시 30분 - 7시 30분, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 인간 생체 외 및 주머니쥐(murine) 생체 내 연구에서 밝혀진 NEDDylation 경로가 만성 림프성백혈병(CLL) T세포 분화와 기능을 규제하는 기제(Neddylation Pathway Regulates Treg Differentiation and T-Cell Function in Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in Human Ex Vivo and Murine in Vivo Studies). 초록 4313. 포스터 발표. 12월 9일(월), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 만성 림프성백혈병(CLL)에 대한 생체 외 실험에서 TAK-981 증강 인터페론 시그널이 결합된 SUMO 발현 효소(SAE)의 약리 억제와 T세포 분화(Pharmacologic Inhibition of SUMO-Activating Enzyme (SAE) with TAK981 Augments Interferon Signaling and Regulates T-Cell Differentiation in Ex Vivo Studies of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)). 초록 1760. 포스터 발표. 12월 7일(토), 오후 5시30분~7시30분, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 외투세포림프종에서의 하이퍼 SUMOylation 타게팅(Targeting Hypersumoylation in Mantle Cell Lymphoma). 초록 4060. 포스터 발표. 12월 9일(월), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
혈액학 부분에서 발표하기로 수락된 초록은 다음과 같다.
주: 표기된 모든 시간은 미국 동부표준시
애디노베이트(ADYNOVATE®)(항혈우병 인자(재조합형), PEG 처리) 및 A형 혈우병
· 억제제가 존재하지 않는 심각한 A형 혈우병 환자 치료를 위한 비용효율적인 재조합형 FVIII 대 에미시주맙 모델(Cost-Effectiveness Model of Recombinant FVIII Versus Emicizumab Treatment of Patients With Severe Hemophilia A Without Inhibitors). 초록 2102. 포스터 발표. 12월 7일(토), 오후 5시 30분~7시 30분, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 루리옥토코그 알파 페골로의 전환 전후 FVIII 소비 및 출혈 결과에 대한 미국 특수 약학 데이터를 사용한 실제 환경 연령별 소급, 관찰형 연구(Real-World Age-Stratified FVIII Consumption and Bleed Outcomes Before and After Switching to Rurioctocog Alfa Pegol in a Retrospective, Observational Study Using US Specialty Pharmacy Data). 초록 2411. 포스터 발표. 12월 8일(일), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
FEIBA®(항억제 응혈복합제)
· 혈우병 환자들에 대한 실제 환경 임상관리 및 억제제 : FEIBA 글로벌 결과 연구(FEIBA GO) 18개월 이상의 후속 조사를 통한 환자들의 aPCC 약효 및 안전성 연구(Real-World Clinical Management of Patients with Hemophilia and Inhibitors: Effectiveness and Safety of aPCC in Patients with >18 Months’ Follow-up in the FEIBA Global Outcome Study (FEIBA GO)). 초록 2418. 포스터 발표. 12월 8일(일), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
폰 빌레브란트 병(von Willebrand Disease)
· 미국의 의료보험 청구 데이터베이스를 활용한 폰 빌레브란트 병 진단 전후의 어린이 및 청소년 출혈 및 치료 패턴 분석(Analysis of Bleeding and Treatment Patterns in Children and Adolescents before and after von Willebrand Disease Diagnosis Using Data from a US Medical Claims Database). 초록 2117. 포스터 발표. 12월 7일(토), 오후 5시 30분~7시 30분, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 미국 보험 청구 데이터에 근거한 폰 빌레브란트 병으로 인한 중대 수술과 관련된 경제적 부담 추산(Estimation of the Economic Burden Associated with Major Surgery Due to von Willebrand Disease Based on Claims Data from the USA). 초록 4692. 포스터 발표. 12월 9일(월), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
파이프라인(A형 혈우병, B형 혈우병, 유전자 치료)
· 혈우병 성인 환자들의 아데노부속바이러스(AAV) 혈청형에 따른 면역성 공동 유병률(Co-Prevalence of Pre-Existing Immunity to Different Serotypes of Adeno-Associated Virus (AAV) in Adults with Hemophilia). 초록 3349. 포스터 발표. 12월 8일(일), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 혈우병 인간 제9인자 유전자 치료 벡터 TAK-748에 대한 평가 : 유전자 제거 생쥐 및 붉은털 원숭이에 대한 제9인자 비임상시험 결과(Evaluation of the Human Factor IX Gene Therapy Vector TAK-748 in Hemophilia: Results from Non-Clinical Studies in Factor IX Knockout Mice and Rhesus Monkeys). 초록 4633. 포스터 발표. 12월 9일(월), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· AAV8에 특화된 면역흡수 칼럼 : 기존의 항AAV8 중화 항체를 갖는 환자들에 대한 치료 옵션(AAV8-Specific Immune Adsorption Column: A Treatment Option for Patients with Pre-Existing Anti-AAV8 Neutralizing Antibodies). 초록 5922. 포스터 발표. 12월 9일(월), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
· 제 8인자 변형 X5가 분비 향상을 통해 A형 혈우병 유전자 치료 효과성을 높여주는 데 대한 연구(The Factor VIII Variant X5 Enhances Hemophilia A Gene Therapy Efficiency by Its Improved Secretion). 초록 3356. 포스터 발표. 12월 9일(월), 오후 6시~8시, 오렌지 카운티 컨벤션센터, 홀 B.
애드세트리스(ADCETRIS) 개요
애드세트리스(ADCETRIS: 브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 MMAE(monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성된 ADC이며 시애틀 제네틱스의 특허 기술로 만들어졌다. ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 발현 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다.
ADCETRIS 정맥주입 주사는 다음 증상이 있는 성인 환자들에 대해 5개 징후에 대해 FDA 승인을 받은 바 있다. (1) 과거에 치료가 이뤄지지 않은 전형적 호지킨 림프종(cHL) 환자의 경우 화학요법과 결합 치료 방식으로 (2) 자가조혈모세포 이식(auto-HSCT) 후 cHL 재발 또는 증상악화의 위험성이 높은 경우 (3) Auto-HSCT의 실패 또는 auto-HSCT 후보자가 아닌 경우 다중약물 화학요법을 최소한 2차례 시도해서 실패한 경우의 cHL (4) 실패 또는 다중약물 화학요법을 최소한 한 차례 시도해서 실패한 경우의 sALCL (5) 과거에 조직적인 치료를 받지 않은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 또는 CD30-표현성 균상식육종(CD30-expressing mycosis fungoides, MF).
2013년에 캐나다 연방보건부(Health Canada)는 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 sALCL에 대해 조건부로 애드세트리스 허가를 부여했다. 그리고 자가조혈모세포이식술(ASCT) 후에 질환의 재발 또는 진행 위험성이 높아진 호지킨 림프종 환자의 통합 치료를 위해 조건 없는 승인을 부여했다.
ADCETRIS는 2012년 10월 EU 집행위로부터 조건부 마케팅 승인을 받은 바 있다. 유럽에서 승인을 얻은 징후로는 (1) ASCT 이후 CD30 양성 반응을 보이는 성인 재발성·난치성 호지킨 림프종 환자에 대한 치료 또는 ASCT나 다중약물 화학요법이 적절한 치료 옵션이 아닌 경우 최소한 두 차례의 다른 치료를 거쳤을 경우 (2) 재발성·난치성 sALCL 증상이 있는 성인 환자에 대한 치료 (3) ASCT 이후 재발 또는 증상악화의 위험성이 높은 CD30 양성 호지킨 림프종 성인 환자에 대한 치료 (4) 최소한 한 차례의 조직적인 치료를 거친 CD30 양성 피부 T셀 림프종(CTCL) 성인 환자에 대한 치료 등이 포함된다.
‘애드세트리스’는 70개국 이상의 규제당국으로부터 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자 치료제로 시판 허가를 받았다. 중요한 안전성 정보는 아래에 나와 있다.
‘애드세트리스’는 최전선 호지킨 림프종 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(ECHELON-1)과 CD30-양성 말초T세포 림프종 환자를 대상으로 하는 3상 임상시험(ECHELON-2)을 포함한 70여건의 임상시험과 다른 유형의 CD30-양성 악성종양 환자를 대상으로 하는 다수의 임상시험을 통해 광범위하게 평가되고 있다.
시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.
‘애드세트리스’(브렌툭시맙베도틴) 유럽연합 중요 안전성 정보
처방을 하기 전에 제품특성요약서(SmPC)를 참조하도록 해야 한다.
금기 사항
‘애드세트리스’는브렌툭시맙베도틴과 그 첨가제에 과민증이 있는 환자에게 사용해서는 안 된다. 또한 ‘애드세트리스’와 블레오마이신(bleomycin)을 함께 사용하면 폐독성을 유발하므로 이들 두 약물을 병용해서는 안 된다.
특별 경고 및 주의 사항
진행성 다초점백색질뇌증(PML): ‘애드세트리스’로 치료받은 환자는 존 커닝햄 바이러스(JCV)가 재활성화되어 PML이 발생하고 사망할 수 있다. 이전에 항암화학요법 치료를 여러 번 받은 후 ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 PML이 발생한 것으로 보고됐다. 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)은 중추신경계의 탈수초성 희귀질환으로서 잠복해 있던 JC 바이러스가 재활성화됨에 따라 발생하며 때로 치명적일 수도 있다.
따라서 신경, 인지, 행동상의 징후와 증세를 주의 깊게 관찰하여 PML 여부를 판단해야 한다. 가장 바람직한 PML 진단 방법은 신경전문의 상담과 가돌리늄 강화된 자기공명영상(MRI)을 통한 뇌 촬영, 뇌척수액 검사로 폴리메라아제 연쇄 반응을 통한 JC 바이러스 DNA 검출, 뇌 생검법을 통한 JC 바이러스 검출 등이 있다. 폴리메라아제 연쇄 반응에서 JC 바이러스가 검출되지 않았다고 해서 PML 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 다른 대체 진단 방법이 시도되지 않을 경우 추가적인 검사와 평가가 반드시 필요하다. PML 진단이 확정될 경우 다른 의심되는 PML 치료법을 즉시 중단하고 ADCETRIS도 영구적으로 중단해야 한다.
환자가 미처 의식하지 못하는 PML 증상(인지, 신경, 정신의학적 증상)에 대해서도 비상한 관심을 가져야 한다.
췌장염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 급성 췌장염이 발생한 것으로 관찰됐다. 치명적 결과가 보고된 일도 있다. 환자들은 급성 췌장염을 시사할 수 있는 복통이 새로 일어나거나 악화되는지를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 환자 평가 방식은 신체검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파제에 대한 실험실 평가, 초음파 검사 및 기타 적절한 진단 방법 등 복부 영상 촬영이다. 급성 췌장염 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약을 중단해야 한다. 급성 췌장염 진단이 확인되면 ‘애드세트리스’의 사용을 중지해야 한다.
폐독성: 폐장염, 간질성 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 등 때로 치명적일 수 있는 폐 독성효과가 ADCETRIS 치료 환자들 사이에서 보고된 바 있다. 아직까지 이들 질병과 ADCETRIS 간의 인과관계는 확정되지 않았으나 폐에 대한 독성효과의 위험을 배제할 수는 없다. 폐 관련 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 이에 대해 즉각적인 평가와 치료가 필요하다. 평가 중 및 증상이 호전되기 전까지는 새로운 약물 투여를 중단할 필요가 있다.
중증 감염 및 기회 감염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 폐렴, 포도구균성균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 대상포진, 폐포 자충 폐렴, 구강 칸디다증 등 중증 감염이 보고됐다. 중증감염 및 기회 감염이 일어날 가능성이 있으므로 치료 중에 환자를 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.
주입 관련 반응(IRR): ‘애드세트리스’ 주입 후 즉시 그리고 시간이 지난 후에 주입관련 반응(IRR)과 아나필락시스(anaphylaxis: 항원-항체 면역 반응이 원인이 되어 발생하는 급격한 전시 반응)이 나타났다. 이 약물을 주입하는 동안과 주입 후 환자들을 주의 깊게 추적 관찰해야 한다. 만일 아나필락시스가 발생하면 ‘애드세트리스’의 투여를 즉시 그리고 영구히 중지하고 적절한 의학적 요법을 사용해야 한다. 만일 IRR이 나타나면 주입을 중단하고 의학적으로 적절히 관리해야 한다. 증상이 해소된 후에는 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거에 IRR 경험이 있는 환자는 주입하기 전에 미리 약물을 시험적으로 투여해 봐야 한다. ‘애드세트리스’에 대한 항체가 있는 환자는 IRR이 더 자주 그리고 더 심하게 나타난다.
종양 용해 증후군(TLS): ‘애드세트리스’를 사용한 환자에서 종양 용해 증후군(TLS)이 나타난 것으로 보고됐다. 종양이 빠르게 확산되고 종양 부담이 큰 환자는 TLS 위험성이 있다. 이러한 환자들은 면밀히 추적 관찰하고 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.
말초신경병증(PN): ‘애드세트리스’ 치료를 받으면 감각적이고 동작에 영향을 미치는 말초신경병증(PN)을 유발할 수 있다. ‘애드세트리스’로 인해 일어나는 PN은 대부분의 경우 누적되고 가역적이다. 환자들은 지각 감퇴, 지각 과민, 지각 이상, 신체적 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 무력감 등 PN증상이 나타나는지를 추적 관찰해야 한다. PN증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 ‘애드세트리스’ 사용을 지연시키거나 용량을 줄이거나 중단해야 할지 모른다.
혈액 독성: ‘애드세트리스’를 투여하면 3급 또는 4급의 빈혈, 혈소판 감소증, 오래 지속되는(1주일 또는 그 이상) 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 약물을 투여하기 전에 매번 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다.
호중구 감소증: 애드세트리스 사용과 관련하여 호중구 감소증이 보고됐다. 치료 시 각 투여량을 주입하기 전에 혈구 수치를 주의 깊게 모니터해야 한다. 환자들은 열이 나는지 면밀히 추적 관찰하고 호중구감소증이 발생하면 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.
애드세트리스와 함께 AVD를 함께 주사할 경우 모든 환자들에 대해 최초의 투여부터G-CSF로 1차 예방을 하는 것이 필요하다.
스티븐-존슨 증후군(SJS): ‘애드세트리스’ 사용 환자에서 스티븐-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사융해(TEN)가 발생한 것으로 보고됐다. 치명적인 결과도 나온 것으로 보고됐다. 만일 SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 치료를 중단하고 적절히 치료해야 한다.
위장관(GI) 합병증: 장폐쇄증, 장폐색, 전(全)장염, 호중구감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등 일부 치명적인 증상을 포함한 위장관(GI) 합병증이 보고됐다. 위장관 증상이 새로 나타나거나 악화되면 즉시 평가하고 적절히 치료해야 한다.
간독성: 알라닌 아미노전달효소(ALT)와 아스파르트산아미노전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 치명적 결과를 포함한 중증 간독성이 발생하기도 했다. 현재 앓고 있는 간 질환, 복수의 만성질환, 다른 약제의 동시 복용 등은 리스크를 높여줄 가능성이 있다. 치료를 개시하기 전에 간 기능 테스트를 시행하고 치료 중에서 상시 모니터링을 할 필요가 있다. 간독성이 나타나는 환자는 ‘애드세트리스’의 사용을 지연시키거나 용량을 조정하거나 사용을 중단해야 할 필요가 있다.
고혈당증: 당뇨병 병력이 있거나 없고 체질량지수(BMI)가 높아진 환자에게 약물을 시험 사용하는 동안 고혈당증이 나타난 것으로 보고됐다. 하지만 고혈당증이 나타나는 환자는 누구나 혈청 당도를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 적절한 당뇨병 치료를 해야 한다.
신장 및 간 기능 장애: 신장 및 간 기능 장애를 경험한 환자는 제한적이다. 이용 가능한 데이터에 따르면 단메틸화아우리스타틴E(MMAE) 청소율이 심한 신장 장애, 간 기능 장애, 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 나타났다.
CD30+ CTCL: 균상식육종(MF)과 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 이외의 CD30+CTCL 서브 유형의 경우 치료 효과의 크기는 충분한 증거가 부족한 까닭에 아직까지 밝혀지지 않고 있다. 두 차례에 걸친 단일 환자군 ADCETRIS 2기 연구에서 세자리 증후군(Sézary syndrome)과 림프종양구진증(LyP), 복합성 CTCL 조직반응 서브 유형이 나타났다. 이들 데이터는 다른 CTCL CD30+ 서브 유형에도 그 효과성과 안전성이 외삽 추정될 수 있음을 보여준다. 개별 환자 별로 편익-리스크를 주의 깊게 평가하고 다른 CD30+ CTCL 환자들에 대해서도 주의를 기울여 투약해야 한다.
부형제에 포함된 나트륨 함량: 이 약제에는 유리약병 당 13.2mg의 나트륨이 함유되어 있으며 이는 WHO에서 권고하는 성인 기준 일일 최고 섭취량 2g에 비해 0.7%에 해당된다.
상호 작용
애드세트리스와 함께 강력한 CYP3A4 및 P-gp 억제제를 사용하는 환자는 호중구감소증 위험성이 높아질 가능성이 있다. 호중구감소증이 발생할 경우 이에 대한 투여 권장량을 참고하도록 한다(제품특성요약서 섹션 4.2 참조). ‘애드세트리스’와 CYP3A4유도제를 병용해도 ‘애드세트리스’의 혈장 노출을 변경하지 않지만 MMAE 대사물질의 혈장 농도를 측정 가능할 정도로 낮추는 것으로 나타났다. ‘애드세트리스’는 CYP3A4 효소로 대사되는 의약품에 대한 노출을 변경하지 않을 것으로 보인다.
임신: 가임 여성은 ‘애드세트리스’ 사용기간과 사용 후 6개월이 되기까지는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 연구에서는 생식 독성이 나타났지만 임신한 여성이 ‘애드세트리스’를 사용한 연구 데이터는 없다. 임신 기간 중에는 태아에 대한 잠재적 위험성보다 임신 여성에 대한 유익성이 더 크지 않는 한 ‘애드세트리스’를 사용하면 안 된다. 임신 여성이 이 약물로 치료해야 할 경우는 태아에 대한 잠재적 위험성을 분명히 알려주어야 한다.
모유 수유: ‘애드세트리스’나 그 대사 물질이 모유에 배출되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험성이 있으므로 모유 수유를 중단할 것인지 아니면 ‘애드세트리스’의 치료를 중단/자제할 것인지를 결정해야 한다.
생식력: ‘애드세트리스’는 비임상 연구에서 고환 독성을 야기하여 남성의 생식력을 변경시킬 가능성이 있는 것으로 나타났다. 이 약물로 치료받는 남성은 치료 기간과 마지막 투약 후 최대 6개월 동안은 아버지가 되지 말 것을 권한다.
기계 조작 및 사용 능력과 관련된 효과: ADCETRIS는 복용자가 기계를 조작하고 사용하는 데 심대한 영향을 끼치지 않는다.
부작용
단일요법: 가장 흔하게 발생하는 거부반응(≥10%)은 감염증, 말초감각 신경장애, 메스꺼움, 피로증, 설사, 발열, 상기도감염, 중성구감소증, 발진, 기침, 구토, 관절통, 말초운동신경병증, 주사 관련 반응, 가려움증, 변비, 호흡곤란, 체중감소, 근육통, 복통 등이다. 환자들 중 12%에서 심각한 약물 부작용이 발생했다. 심각한 약물 부작용을 낸 순 환자 비율은 ≤1%였다. 부작용이 발생할 경우 환자들 중 24%가 치료 중단을 경험했다.
결합요법 : 전에 치료를 받지 않은 662명의 말기 HL 환자들이 AVD와 애드세트리스 결합 치료를 받은 연구에서 가장 일반적인 부작용(≥ 10%)은 호중구감소증, 메스꺼움, 변비, 구토, 피로, 말초감각신경장애, 설사, 발열, 탈모, 말초운동신경병증, 체중감소, 복통, 빈혈, 구내염, 열성 호중구감소증, 뼈 통증, 불면증, 식욕부전, 기침, 두통, 관절통, 요통, 호흡곤란, 근육통, 상기도 감염, 알라닌아미노기전달효소 증가 등이다. 심각한 부작용은 환자들 중 ≥ 3% 정도에서 발생하며 여기에는 열성 호중구감소증(17%), 발열(6%), 호중구감소증(3%) 등이 포함된다. 부작용은 13%의 환자들에 있어 치료 중단을 가져온다.
애드세트리스(성분명: 브렌툭시맙베도틴) 미국 중요 안전성 정보
돌출 주의문(BOXED WARNING)
진행성 다초점뇌백질증(PML): 애드세트리스를 투여하는 환자에게서 PML및 사망을 초래하는 JC 바이러스 감염이 발생할 수 있다.
약물 금기사항
애드세트리스와 블레오마이신의 병용은 폐독성(간질 침윤 및/또는 염증)을 유발할 수 있어 금지되어 있다.
경고 및 주의사항
· 말초 신경병증(Peripheral neuropathy): 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증 사례가 보고되기도 했다. 애드세트리스로 유발된 말초 신경병증은 누적성이 있다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등의 신경병증 증상에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.
· 아나필락시스 및 주입 부작용: 애드세트리스 투여로 아나필락시스를 포함한 주입 관련 부작용이 발생했다. 약물 투여 시 환자를 면밀히 주시해야 한다. 주입 부작용이 발생하면 주입을 일시 중단하고 적절한 의학적 조치를 취해야 한다. 아나필락시스가 발생하면 투여를 즉시 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 치료를 시행해야 한다. 이전에 주입 관련 반응(IRR)이 나타난 환자에게는 후속 주입을 실시하기 전에 약물을 사용해야 한다. 사전에 사용할 수 있는 약물은 아세트아미노펜(acetaminophen), 항히스타민제, 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등이다.
· 혈액 독성: 애드세트리스 투여 시 치명적 또는 중증 호중구감소증이 보고됐다. 한편 장기간에 걸친(1주 이상) 심각한 호중구감소증과 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 또는 빈혈이 애드세트리스 투여를 할 경우 발생할 수 있다.
전에 치료를 받지 않은 3, 4기 cHL 또는 전에 치료를 받지 않은 PTCL 환자들의 경우 애드세트리스와 화학요법을 겸하는 경우 사이클 1로 시작하는 G-CSF 1차 예방을 실시하도록 한다.
각 애드세트리스 투여마다 혈구 수치를 주의 깊게 모니터링해야 한다. 3등급 또는 4등급 호중구감소증 환자들의 경우는 빈도를 더 주의 깊게 모니터링을 해야 한다. 열이 있는 환자는 특별 관리를 해야 한다. 만약 3등급 또는 4등급 호중구감소증이 심화될 경우 투여를 늦추거나 감소, 중단을 검토하고 추후 투여에서는 G-CSF 1차 예방을 실시하도록 한다.
· 중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스로 치료받은 환자에게서 폐렴, 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함)가 보고된 바 있다. 환자 치료 시 박테리아성, 진균성, 바이러스성 감염 발생을 면밀히 주시해야 한다.
· 종양용해증후군(TLS): 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 부담이 높은 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.
· 중증 신장애 독성 증가: 중증 신장애 환자에서 정상 신기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상 반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중증 신장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.
· 중등도 또는 중증 간 장애 독성 증가: 중등도 또는 중증 간 장애 환자에서 정상 간 기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상 반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중등도 또는 중증 간 장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.
· 간독성: 애드세트리스 투여 시 사망을 포함한 심각한 간 독성 사례가 발생했다. 사례는 전이효소 및/또는 빌리루빈 증가를 포함해 간세포성 손상과 일치했으며 애드세트리스 최초 투여 또는 재투여 후 나타났다. 기존의 간 질환, 간 효소 수치 상승, 병용 약품도 위험을 높일 수 있다. 간 효소와 빌리루빈을 면밀히 모니터해야 한다. 간독성이 새로 나타났거나 악화됐거나 재발한 환자는 애드세트리스 연기, 투여량 조정 또는 중단이 필요할 수 있다.
· 진행성 다병소성백질뇌병(PML): 애드세트리스 치료 환자에서 PML과 사망을 초래한 JC 바이러스 감염이 보고됐다. 증상의 최초 발생은 애드세트리스 요법 개시 후 다양한 시기에 나타났으며 일부 경우 최초 노출 후 3개월 이내에 발생했다. 애드세트리스 치료 외에 기타 가능한 원인 요인으로는 면역억제를 유발할 수 있는 이전의 치료와 내재 질환이 포함된다. 새로 중앙 신경계 이상 징후나 증상이 발현된 환자에 대해서는 PML 진단을 고려해야 한다. PML이 의심될 경우 애드세트리스 투여를 일시 유보하고 PML이 확진될 경우 애드세트리스 투여를 영구적으로 중단해야 한다.
· 폐 독성: 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군을 포함한 비감염성폐독성이 보고됐으며 일부 치명적 사례도 나타났다. 기침과 호흡곤란을 포함한 폐독성 징후와 증상을 면밀히 모니터링해야 한다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 평가 도중과 증상이 개선될 때까지 애드세트리스 투여를 유보해야 한다.
· 중증 피부 반응: 애드세트리스 투여 시 스티븐스-존스 신드롬(SJS)과 독성표피괴사융해(TEN)가 보고됐다. 일부 치명적 사례도 나타났다. SJS나 TEN이 발생할 경우 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.
· 위장관(GI) 합병증: 애드세트리스 치료 환자에게서 치명적이거나 심각한 췌장염이 보고됐다. 그 밖의 치명적 또는 심각한 GI 합병증으로는 천공, 출혈, 미란, 궤양, 장폐색, 장염, 호중구감소증, 장폐색증 등이 있다. 기존 GI에 림프종이 더해질 경우 천공의 위험성이 높아질 수 있다. 복통을 포함한 GI 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 신속한 진단 평가와 적절한 치료가 이뤄져야 한다.
· 태아 독성: 동물 실험에서 나타난 기전에 비춰 볼 때 애드세트리스는 태아에게 치명적 피해를 입힐 수 있다. 가임 여성에게는 태아에 대한 위험성을 알리고 애드세트리스 치료 기간 중과 최종 투여 후 최소 6개월간 임신을 피하도록 조언해야 한다.
가장 흔하게 나타나는(다른 연구에서 20% 이상) 부작용
말초감각 신경장애, 피로, 메스꺼움, 설사, 호중성 백혈구 감소증, 상기도 감염증, 발열, 설사, 구토, 탈모, 체중감소, 복통, 빈혈, 구내염, 림프구 감소증, 점막염 등이다.
약물 상호작용
강력한 CYP344 저해제나 유도제 또는 P-gp와 병용 시 MMAE 방출에 영향을 줄 가능성이 있다.
특정 인구집단의 약물 사용:
중등도 또는 중증 간 장애나 중증 신장애 환자에서 MMAE 노출과 이상 반응이 증가했다. 사용을 피해야 한다.
가임 여성을 성적 파트너로 둔 남성은 애드세트리스 치료 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고된다.
환자는 임신 사실을 즉각 보고하고 애드세트리스 투여 중 수유를 피하도록 권고된다.
돌출 경고를 포함한 이 밖의 중요 안전성 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com 또는 www.ADCETRIS.com)에 게재된 애드세트리스 처방정보 전문에서 찾아볼 수 있다.
애디노베이트(ADYNOVATE) 전문가 대상 중요정보
애디노베이트[항혈우병 인자(재조합형), PEG 처리)에 대한 중요정보
약효 및 사용의 제한
애디노베이트는 A형 혈우병(제8 선천성 인자 결여) 어린이 및 성인 환자들을 위해 개발된 인간 항혈우병 인자이며 다음의 용도로 사용될 수 있다.
· 출혈의 구급 치료 및 컨트롤
· 수술 전후 관리
· 출혈 발생 빈도를 줄이기 위한 일상적 예방조치
애디노베이트는 폰 빌레브란트 병 치료용으로 개발된 것이 아니다.
구체적인 중요 리스크 정보
금기사항
애디노베이트에 대한 부모 분자 과민반응(애드베이트[항혈우병 인자(재조합형)]) 생쥐 또는 햄스터 단백질, 또는 애디노베이트 부형제(예 : 트리스 Tris, 만니톨 mannitol, 트레할로오스 trehalose, 글루타치온 glutathione, 폴리소르베이트 80 polysorbate 80 등)
경고 및 주의사항
과민반응
애디노베이트에 대한 과민반응이 있을 수 있다. 아나필락시스 과민증을 포함한 알레르기 같은 과민반응이 부모 분자인 애드베이트를 포함한 제8 재조합형 항혈우병 인자의 경우 보고된 바 있다. 아나필락시스 과민증으로 발전될 수 있는 과민반응의 조기 조짐에는 혈관부종, 가슴 통증, 호흡곤란, 천명, 두드러기, 가려움증 등이 있을 수 있다. 이러한 과민반응이 발생할 경우 투약을 즉시 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.
항체 중화반응
애디노베이트 투약 후에 제8인자에 대한 중화성 항체(억제제)가 생길 수 있다. 제8인자 억제제의 형성을 정기적으로 모니터링하고 적절한 임상 관찰과 실험실 테스트를 실행해야 한다. 혈장 제8인자 수치가 예상한 대로 증가하지 않을 경우 또는 예상 투여로 출혈이 멈춰지지 않을 경우 제8인자 억제제 수치를 측정하는 검사를 시행해야 한다.
부작용
임상시험에서 보고된 가장 흔한 부작용(대상자들 중 1% 이상)은 두통과 메스꺼움이었다.
보다 자세한 처방 정보에 대해서는 아래 링크를 클릭
https://www.shirecontent.com/PI/PDFs/ADYNOVATE_USA_ENG.pdf
FEIBA[항억제 응혈복합제] 약효 및 중요 리스크 정보
FEIBA의 약효
FEIBA는 항억제 응혈복잡제로서 A형 및 B형 혈우병 환자들 중에 다음과 같은 증상에 대한 억제 증상이 있는 환자들에 대해 약효를 갖고 있다.
· 출혈의 구급 치료 및 컨트롤
· 수술 전후 관리
· 출혈 발생 빈도를 줄이기 위한 일상적 예방조치
FEIBA는 제8응혈인자나 제9 응혈인자에 대한 억제 증상이 없는 경우 응혈인자로 인해 발생하는 출혈에 대한 치료에는 적절하지 않다.
FEIBA에 대한 중요한 리스크 정보
경고: 색전 및 혈전 증상
· FEIBA 도입 후 마케팅 감독 과정에서 색전증이 보고되었으며 특히 고용량 투약을 했을 경우(하루 kg당 200유닛 이상)와 색전증 리스크가 높은 환자들의 경우에 많이 발생된 것으로 보고됐다.
· FEIBA를 투약받는 환자들의 경우 색전증 발생의 조짐과 증상을 주의 깊게 모니터링해야 한다.
금기사항
FEIBA는 다음과 같은 환자들에게는 사용이 금지되어 있다.
· FEIBA 또는 키닌(kinin) 생성 시스템 인자를 포함한 FEIBA 요소에 아나필락시스 과민증이나 심각한 과민반응을 일으킨 전력이 있는 경우
· 파종성 혈관내 응고(DIC)
· 심각한 혈전증 또는 색전증(심근경색 포함)
경고 및 주의사항
혈전색전증(정맥혈전증, 폐색전, 심근경색, 뇌졸중 등)은 고용량(하루 kg당 200유닛 이상) 투여 후 또는 혈전증 리스크가 높은 환자들의 경우 발생할 수 있다.
DIC, 심각한 죽상판 경화증, 압궤손상, 패혈증 환자로서 현재 제 7a 재조합형 인자를 통한 치료를 받고 있는 환자들은 순환조직 인자 또는 응혈이상 선행장애 등으로 인해 높은 혈전증 리스크를 가질 수 있다. 따라서 치료를 통한 이점과 이에 따른 혈전증 발병 리스크를 잘 판단해서 결정해야 한다.
투약은 한 차례 투여에 kg당 100유닛을 넘어서는 안 되고 하루 kg당 200유닛을 초과해서도 안 된다. 최고 주사 또는 투약 속도는 분당 kg당 2유닛을 초과해서는 안 된다. kg당 100유닛 이상을 투여받는 환자들의 경우 DIC, 급성 관상동맥국소빈혈, 기타 혈전증 증세에 대해 주의 깊게 모니터링해야 한다. 예를 들어 흉부 통증이나 압력, 숨 가쁨, 의식장애, 시각장애, 언어장애, 사지 또는 복부 부종 또는 통증 등 증상이 나타날 경우 FEIBA 투여를 중지하고 적절한 진단 및 치료 조치를 취해야 한다.
에미시주맙을 투약받는 환자들의 경우 자궁출혈과 관련한 FEIBA의 안정성과 약효는 아직 입증되지 않았다. 환자가 에미시주맙 치료를 받은 후에 자궁출혈에 대한 치료의 일환으로 FEIBA를 투약 받은 임상시험에서 혈전미세혈관병(TMA)이 보고된 사례도 있었다. 에미시주맙 예방치료를 받을 환자들의 경우 FEIBA의 이점과 리스크를 모두 고려해야 할 필요가 있다. 에미시주맙 투약을 받는 환자로서 FEIBA 치료가 필요한 경우 혈우병 치료 전문의사가 TMA의 조짐과 증상을 주의 깊게 모니터링할 필요가 있다. FEIBA 임상시험에서 TMA가 보고된 사례는 없었다.
심각한 아나필락시스 반응을 포함한 과민반응 및 알레르기 반응은 언제든지 발생할 수 있다. 그 증상으로는 두드러기, 혈관부종, 위장관 증상, 기관지경련, 저혈압증 등이 있다. 반응은 심각한 정도에서 복합적인 경우(예를 들어 두드러기, 혈관부종, 기관지경련, 순환계 쇼크 등을 수반하는 아나필락시스 반응)에까지 다양하게 있을 수 있다. 심각한 알레르기 반응의 조짐이나 증상이 나타날 경우 FEIBA 투여를 즉시 중단하고 적절한 치료를 제공해야 한다.
FEIBA는 인간 혈청으로 만들어진 것이므로 바이러스, 변종 크로이펠트 야콥병(vCJD), 크로이펠트 야콥병(CJD) 같은 감염체를 전달할 리스크가 있다.
FEIBA는 동종적혈구응집소(안티 A 및 안티 B)를 포함하고 있다. 항체를 적혈구 항원(예를 들어 A, B, D 등)에 수동적으로 전달할 경우 항글로불린 테스트 같은 일부 혈청 테스트나 적혈구 항체에 방해가 될 수 있다(쿰스 검사).
부작용
예방 차원의 시험에서 5% 이상의 시험 대상에서 가장 흔하게 보고된 부작용은 빈혈, 설사, 출혈성관절증, B형 간염 표면항체 양성 반응, 메스꺼움, 구토 등이다.
심각한 부작용으로는 과민반응에 더해서 뇌졸중, 폐색전, 심부정맥 혈전증 등 혈전증상이 있다.
상호 작용
트랜익재믹산(tranexamic acid)과 아미노카프론산(aminocaproic acid) 같은 항섬유소용해제가 FEIBA와 함께 사용될 경우 혈전증의 가능성을 고려해야 한다. FEIBA와 재조합형 제 7a 인자, 항섬유소용해제, 에미시주맙 등을 결합 또는 순차 사용하는 사례에 대한 통제군을 이용한 연구 결과는 아직도 많지 않다. FEIBA 투여 후 6~12시간 내에 항섬유소용해제 사용은 권고하지 않는다.
에미시주맙 임상시험을 통한 경험에 따르면 에미시주맙 투여에 따른 약물 상호작용이 존재하는 것으로 알려졌다.
색전 및 혈전 증상에 대한 돌출 주의문을 포함한 FEIBA에 대한 자세한 처방 정보에 대해서는 http://bit.ly/2p5CRTl 참조.
‘아이클루시그’의 미국 내 적응증은 아래와 같다.
· 적응증을 가진 다른 TKI치료제가 없는 만성기, 가속기, 급성기 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 성인 환자의 치료
· T315I양성 만성 골수성 백혈병(만성기, 가속기 또는 급성기) 성인 환자 또는 T315I양성Ph+ ALL 성인 환자의 치료
사용의 제한: ‘아이클루시그’는 새로 진단된 만성기 CML환자 치료를 위한 적응증이 없으며 그러한 환자 치료가 권장되지 않는다.
아이클루시그(포나티닙) 미국 주요 안전성 정보
경고: 동맥 폐쇄, 정맥 혈전색전증, 심부전, 간독성
전체 돌출 경고문은 처방 정보 전문에서 확인할 수 있다.
· ‘아이클루시그’(포나티닙)로 치료받은 환자의 최소 35%에서 치명적인 심근경색, 뇌졸중, 뇌의 대동맥 협착, 중증 말초혈관 질환을 포함한 동맥 폐쇄가 발생했다. 50세 이하 환자를 포함하여 심혈관 질환 위험 요인이 있거나 없는 환자들이 이러한 증상을 경험했다. 동맥 폐쇄가 발생하면 ‘아이클루시그’ 투여를 즉시 중단 또는 중지해야 한다. 효능과 위험성의 경중을 고려하여 ‘아이클루시그’의 재투여를 결정해야 한다.
· ‘아이클루시그’로 치료받은 환자의 6%에서 정맥 혈전색전증이 발생했다. 혈전색전증의 증거를 추적 관찰해야 한다. 중증 정맥 혈전색전증이 발생한 환자는 ‘아이클루시그’의 용량을 조정하거나 투여 중단을 고려해야 한다.
· ‘아이클루시그’로 치료받은 환자의 9%에서 사망을 포함한 심부전이 발생했다. 심장 기능을 추적 관찰해야 한다. 심부전이 새로 나타나거나 악화되면 ‘아이클루시그’의 사용을 중지 또는 중단해야 한다.
· ‘아이클루시그’로 치료받은 환자에서 간독성, 간부전, 사망이 발생했다. 간 기능을 추적 관찰해야 한다. 간독성이 의심되면 ‘아이클루시그’ 투여를 중단해야 한다.
경고 및 주의사항
동맥 폐쇄: 1상 및 2상 임상시험에서 ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자 중 최소 35%에게서 치명적인 심근경색, 뇌졸중, 뇌의 대동맥 협착, 중증 말초혈관 질환을 포함한 동맥 폐쇄가 발생했다. 2상 임상시험에서는 ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자의 33%(150/449)가 심혈관(21%), 말초혈관(12%), 또는 뇌혈관(9%) 동맥폐쇄 증상을 경험했으며, 일부 환자는 1가지 유형 이상의 동맥폐쇄 증상을 경험했다. 이 약물로 치료받은 환자에서는 하루 15mg 정도의 낮은 용량에도 치료 시작 후 2주 이내에 치명적이고 생명을 위협하는 증상이 발생했다. 또 ‘아이클루시그’는 재발성 또는 다소성(multi-site) 동맥 폐쇄를 유발할 수 있다. 이러한 환자들은 혈관재형성술을 받아야 했다. 심혈관, 뇌혈관 및 말초동맥 폐쇄 증상이 처음 발생할 때까지의 기간 중앙값은 각각 193일, 526일, 478일이었다. 심혈관 위험 요인이 있는 환자와 없는 환자 모두가 이러한 증상을 경험했으며, 그들 중 일부는 50세 이하 환자였다. 관찰된 가장 흔한 위험 요인은 고혈압, 고지혈증 및 심장질환 병력이었다. 동맥 폐쇄 증상은 나이가 높아질수록, 그리고 허혈, 고혈압, 당뇨 또는 고지혈증의 병력이 있는 환자일수록 더 흔하게 나타났다. 동맥 폐쇄 증상이 발생할 것으로 의심되는 환자에게는 ‘아이클루시그’ 투여를 중단 또는 중지해야 한다.
정맥 혈전색전증: ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자의 6%(25/449)에서 정맥 혈전색전증이 발생했으며, 발생률은 5% (13/270 CP-CML[염색체 양성 만성 골수성 백혈병] 환자), 4% (3/85 AP[가속기]-CML 환자), 10% (6/62 BP[급성기]-CML 환자), 9% (3/32 Ph+ ALL 환자)이었다. 발생한 증상은 심부정맥 혈전증, 폐색전증, 표재성 혈전성 정맥염, 시력 손실을 동반한 망막 혈관 혈전증 등이다. 중증 정맥 혈전색전증이 발생한 환자는 ‘아이클루시그’ 용량을 조정하던가 투여를 중단해야 한다.
심부전: ‘아이클루시그’로 치료받은 환자의 6%에서 치명적 또는 중증의 심부전이나 좌심실 기능부전이 발생했다(29/449). 환자의 9%(39/449)가 여러 등급의 심부전 또는 좌심실 기능부전을 경험했다. 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 심부전 증상은 울혈성 심부전과 박출분율 감소였다(각 14명; 3%). 심부전 징후 또는 증상이 나타나는 지를 추적 관찰하고, ‘아이클루시그’의 투여를 중지하는 등 임상적 지시에 따라 치료해야 한다. 중증 심부전이 발생하면 이 약의 중단을 고려해야 한다.
간독성: ‘아이클루시그’는 간부전 및 사망을 포함한 간독성을 유발할 수 있다. ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자 1명이 투약 시작 후 1주일 이내에 사망에 이르게 한 전격성 간부전이 발생했다. 또 치명적인 급성 간부전이 2명 발생했다. 이들 치명적인 증상은 BP-CML 환자 또는 Ph+ ALL 환자에서 발생했다. 환자의 11%(50/449)가 3 또는 4등급 간독성을 경험하여 모든 유형의 질병 환자군에서 중증 간독성이 발생했다. 가장 흔한 간독성 유형은 아스파르테이트 아미노 전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노 전이효소(ALT)(AST 또는 ALT가 상승한 발생률은 54%[모든 등급], 8%[3 또는 4등급, 최종 추적 조사 시까지 바뀌지 않음]), 빌리루빈 및 알칼린 포스파타제의 상승이었다. 간독성 증상은 환자의 29%에서 관찰됐다. 간 독성 증상 발생 시점까지의 기간 중앙값은 3개월이었다. 간 기능 검사를 약물 투여 시작 시점과 이후 최소 매월 또는 임상적 지시에 따라 실시해야 한다. 임상적 지시에 따라 ‘아이클루시그’ 투여를 중지, 감량 또는 중단해야 한다.
고혈압: ‘아이클루시그’로 치료받은 환자의 68%((306/449)에서 수축기 또는 이완기 혈압이 치료를 새로 시작해야 정도로 상승했다. 이 약을 투여 받은 환자 53명(12%)이 고혈압성 위기를 포함하여 중증 약물 이상 반응으로서 치료를 새로 시작해야 할 정도의 증상성 고혈압을 경험했다. 환자들은 착란, 두통, 흉통 또는 숨 가쁨과 관련된 고혈압에 대한 응급 임상적 조치가 필요할 수 있다. 약물 투여 시작 시점의 수축기 혈압<140 mmHg 및 시작 시점의 이완기 혈압<90mmHg인 환자 중 80%(229/285)가 투여 후 발생한 고혈압을 경험했으며; 44%(124/285)가 1기 고혈압(수축기 혈압≥140mmHg 또는 이완기 혈압90mmHg)이, 37%가 2기 고혈압(수축기 혈압≥160mmHg 또는 이완기 혈압≥100mmHg)이 발생하였다. 시작 시점에 1기 고혈압이 있었던 환자 132명 중 67%(88/132)에서 2기 고혈압이 발생했다. ‘아이클루시그’를 사용하는 동안 혈압 상승을 추적 관찰하여 관리하고, 고혈압을 치료하여 혈압을 정상화시켜야 한다. 고혈압이 의약으로 조절되지 않으면, 이 약의 사용을 중지, 감량 또는 중단해야 한다. 고혈압이 유의하게 악화되고 불안정하거나 치료 내성 고혈압이 발생할 경우, 투여를 중지하고 신장 동맥 협착 평가를 고려해야 한다.
췌장염: ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 7%((31/449, 6%는 중증 또는 3/4등급)에서 췌장염이 발생했다. 투여 후 치료를 새로 시작해야 할 정도의 리파아제 상승의 발생률은 42%(16%는 3등급 이상)이었다. 환자의 6%(26/449)는 췌장염으로 인해 치료를 중단 또는 중지해야 했다. 췌장염이 발생하기 시작한 시기의 중앙값은 14일이었다. 췌장염이 발생한 환자 31명 중 23명은 투여를 중지하거나 감량한 후 2주일 이내에 해소됐다. 처음 2개월 동안은 2주마다, 이후에는 월 1회 또는 임상적 지시에 따라 혈청 리파아제를 확인해야 한다. 췌장염이나 알코올 남용의 과거력이 있는 환자는 추가적인 혈청 리파아제 추적 관찰을 고려해야 한다. 약물 투여의 중지 또는 감량이 필요할 수 있다. 복부 증상과 함께 리파아제가 상승하면 ‘아이클루시그’ 치료를 중지하고 환자의 췌장염 여부를 평가해야 한다. 증상이 완전히 해소되고 리파아제 수치가 1.5xULN이하가 될 때까지 ‘아이클루시그’의 재투여를 고려해서는 안 된다.
새로 진단된 만성기 CML 환자에서 독성 증가: 새로 진단된 만성기 CML 환자를 대상으로 진행된 전향적 무작위 임상시험에서 ‘아이클루시그’ 45mg 단일 제제를 1차 치료제로 1일 1회 투여한 결과, 이마티닙(Imatinib) 400mg 단일 제제의 1일 1회 투여 보다 중증 약물 이상 반응의 위험성이 2배 증가됐다. 치료제에 노출된 기간의 중앙값은 6개월 미만이었다. 이 임상시험은 안전성 때문에 2013년 10월에 중단됐다. ‘아이클루시그’ 투여 환자군은 이마티닙 투여 환자군 대비 동맥과 정맥 혈전증 및 혈관폐색이 최소한 2배 빈번하게 발생했다. ‘아이클루시그’ 투여 환자군은 이마티닙 투여 환자군에 비해 골수 억제, 췌장염, 간독성, 심부전, 고혈압, 피부 및 피하조직 질환의 발병률이 더 높게 나타났다. ‘아이클루시그’는 새로 진단된 CP-CML 환자의 치료에 대한 적응증이 없으며 그러한 환자 치료가 권장되지 않는다.
신경병증: ‘아이클루시그’로 치료받은 환자에서 말초신경병증과 뇌신경병증이 발생했다. 전체적으로, ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 20%(90/449)가 여러 등급(2%는 3/4등급)의 말초신경병증을 경험했다. 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 말초신경병증은 감각 이상(5%, 23/449), 말초성 신경병증(4%, 19/449), 감각 저하(3%, 15/449) 미각 이상(2%, 10/449), 근육 쇠약(2%, 10/449), 지각과민(1%, 5/449)이었다. ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 2%(10/449)에서 뇌신경병증이 발생했다(3/4등급은 <1%, 3/449). 신경병증이 발생한 환자 중 26%(23/90)는 치료 첫 달에 이 질환이 발생했다. 환자는 감각 저하, 지각과민, 감각 이상, 불편감, 작열감, 신경병성 통증 또는 쇠약과 같은 신경병증의 증상이 나타나는지를 추적 관찰해야 한다. 신경병증이 의심되면, ‘아이클루시그’의 사용을 중지하고 평가할 것을 고려해야 한다.
안구 독성: ‘아이클루시그’로 치료한 환자에서 실명이나 시야를 흐리게 한 중증 안구 독성이 발생했다. ‘아이클루시그’를 투여한 환자의 2%에서 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄 및 망막 출혈을 포함한 망막 독성이 발생했다. 환자의 14%에서 결막 자극, 각막 미란 또는 각막찰과상, 안구 건조증, 결막염, 결막 출혈, 충혈 및 부종 또는 눈 통증이 발생했다. 시야가 흐려진 환자는 6%이었다. 그 밖에 나타난 안과 독성은 백내장, 눈 주위 부종, 안검염, 녹내장, 눈꺼풀 부종, 안구충혈, 홍채염, 홍채 모양체염 및 궤양성 각막염 등이다. 치료 시작 시점과 치료하는 동안 주기적으로 종합 안과 검사를 실시해야 한다.
출혈: ‘아이클루시그’로 치료받은 환자의 6%(28/449)에서 사망을 포함한 중증 출혈이 발생했다. 출혈은 환자의 28%(124/449)에서 발생했다. 중증 출혈의 발생률은 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높았다. 각 1%(각 4/449)씩 발생한 위장관 출혈과 경막하혈종이 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 중증 출혈이었다. 전체가 아닌 대부분의 출혈은 4등급의 혈소판 감소증이 있는 환자에서 발생했다. 심각하거나 중증의 출혈이 발생하면 ‘아이클루시그’ 투여를 중지하고 평가해야 한다.
체액 저류: ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 4%(18/449)에서 중증으로 판단되는 체액 저류가 발생했다. 뇌부종 중 1건은 치명적이었다. 환자 2% 이상에서 발생한(치료가 필요한) 중증 체액 저류 증상은 흉막 삼출(7/449, 2%), 심장막 삼출(4/449, 1%), 말초부종(2/449, <1%) 등이다.
전체적으로, 체액 저류는 환자의 31%에서 발생했다. 가장 흔하게 발생한 체액 저류 증상은 말초부종(17%), 흉막 삼출(8%), 심장막 삼출(4%), 말초 종창(3%)이었다.
환자의 체액 저류 여부를 추적 관찰하고 임상적 지시에 따라 관리해야 한다. 임상적 지시에 따라 ‘아이클루시그’의 투여를 중지, 감량 또는 중단해야 한다.
심장 부정맥: ‘아이클루시그’로 치료받은 환자의 19%(86/449)에서 부정맥이 발생했으며, 그중 7%(33/449)는 3등급 이상이었다. 전체 부정맥 중 심실성 부정맥이 3%(3/86)이었으며, 그중 1건은 3등급 이상이었다. ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 1%(3/449)에서 심박조율기를 이식해야 하는 증상성 서맥부정맥이 발생했다.
가장 흔하게 나타난 부정맥 증상은 심방세동이었으며, 7%(31/449)의 환자에서 발생했고, 그중 절반가량이 3 또는 4등급이었다. 기타 3등급 또는 4등급 부정맥 증상은 실신(9명, 2.0%), 빈맥 및 서맥(각 2명, 0.4%) 및 심전도 QT 연장, 심방 조동, 상심실성 빈맥, 심실 빈맥, 심방 빈맥, 완전 방실 차단, 심폐정지, 의식 상실 및 동기능 부전(각 1명, 0.2%)이었다. 이러한 증상으로 인해 환자 27명은 입원했다.
환자에게서 심박수가 느리거나(실신, 어지러움) 빠른(흉통, 심계항진 또는 어지러움) 징후 및 증상이 나타나면 ‘아이클루시그’의 투여를 중지하고 평가를 실시해야 한다.
골수 억제: ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 59%(266/449)에서 약물 이상 반응으로 골수 억제가 나타난 것으로 보고되었으며, 환자의 50%(226/449)에서 3/4등급의 골수 억제가 발생했다. 이러한 증상의 발생률은 CP-CML 환자보다 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높게 나타났다.
중증 골수 억제(3 또는 4등급)가 치료 초기에 관찰되었고, 최초 발생 시기 중앙값은 1개월(범위: 1개월 미만-40개월)이었다. 처음 3개월 동안은 2주마다, 그 이후에는 월 1회 또는 임상적 지시에 따라 전체 혈구 검사를 실시하고, 권고에 따라 용량을 조절해야 한다.
종양 용해 증후군: ‘아이클루시그’로 치료받은 2명(<1%, AP-CML과 BP-CML 환자 중 각 1명)의 환자에서 중증 종양 용해 증후군이 발생했다. 환자의 7%(31/449)에서는 고요산혈증이 발생했다. 진행성 질환(AP-CML, BP-CML 또는 Ph+ ALL)이 있는 환자에서는 종양 용해 증후군이 발생할 가능성이 있으므로, ‘아이클루시그’의 투여를 시작하기 전에 반드시 적절한 수분공급을 하고 높은 요산 수치를 치료해야 한다.
가역적 후두부 뇌병증 증후군(RPLS): ‘아이클루시그’로 치료한 환자에서 가역적 후두부 뇌병증 증후군(RPLS)(후두부 가역적 뇌병증 증후군[PRES])으로도 알려짐) 증상이 나타난 것으로 보고됐다. RPLS는 신경질환으로 발작, 두통, 각성도 저하, 정신기능 변화, 실명, 기타 시각 및 신경장애와 같은 징후 및 증상이 나타날 수 있다. 고혈압이 가끔 나타나며, 뇌의 자기공명영상(MRI)을 바탕으로 진단이 내려진다. 만일 RPLS로 진단되면 ‘아이클루시그’ 사용을 중지하고, 증상이 회복되고 치료를 지속하는 것이 RPLS의 위험성보다 더 유익하다고 판단되는 경우에만 치료를 재개해야 한다.
상처 치유력 약화 및 위장관 천공: ‘아이클루시그’는 상처 치유력을 약화시킬 수 있으므로 주요 수술 전 최소 1주일 동안 사용을 중지해야 한다. 환자 1명이 담낭절제술을 받고 38일 후에 중증 위장관 천공(누공)이 발생했다.
배태아 독성: ‘아이클루시그’의 작용기전과 동물연구 결과에 비춰볼 때, 이 약을 임신한 여성에게 투여할 경우 태아에 유해할 수 있다. 동물 생식 연구에서 새끼를 밴 쥐를 대상으로 기관형성기 동안 포나티닙을 경구 투여한 결과, 사람 권장용량에서의 인체 노출보다 낮은 노출 용량에서 발육에 부정적인 영향을 미쳤다. 임산부에게 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위험성에 대해 조언해야 한다. 가임 여성의 경우 ‘아이클루시그’를 투여하는 동안과 마지막 투약 후 3주간 효과적인 피임법을 사용하도록 권유해야 한다.
이상 반응
가장 흔한 이상 반응: 전체적으로 가장 흔하게 나타난 비 혈액 관련 이상 반응(≥20%)은 복통, 발진, 변비, 두통, 피부 건조증, 피로, 고혈압, 발열, 관절통, 메스꺼움, 설사, 리파아제 증가, 구토, 근육통, 사지 통증 등이다. 혈액 관련 이상 반응은 혈소판 감소, 빈혈, 호중구 감소증, 림프구 감소증, 백혈구 감소증 등이었다.
이상 반응이 의심되면 다케다(1-844-T-1POINT/1-844-817-6468)또는 FDA(1-800-FDA-1088, www.fda.gov/medwatch)로 연락한다.
약물 상호작용
강력한 CYP3A 효소 억제제: ‘아이클루시그’와의 병용을 피할 수 없는 경우, 동시 사용을 피하던가 ‘아이클루시그’의 용량을 줄여야 한다.
강력한 CYP3A 유도제: 동시 사용을 피해야 한다.
특정 인구 집단의 약물 사용
가임기 여성 및 남성: 임산부에게 ‘아이클루시그’를 투여하면 태아에게 해로울 수 있다. 가임 여성은 ‘아이클루시그’를 투여하는 기간과 마지막 투약 후 3주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 포나티닙은 여성의 수태 능력을 손상할 수 있으며 그에 대한 영향이 가역적인지는 알려지지 않았다. ‘아이클루시그’ 투여 전에 가임기 여성의 임신 여부를 확인해야 한다.
모유 수유: 산모는 ‘아이클루시그’ 투여 기간과 마지막 투약 후 6일 동안 수유하지 않도록 조언해야 한다.
미국 처방 정보는http://www.iclusig.com/pi 참조.
닌라로(NINLARO™)(익사조밉) 캡슐
닌라로(NINLAROTM)(익사조밉)는 다발성 골수종 치료 현장 연속체로서 경구용 프로테아좀 억제제이다. 닌라로는 2015년 11월 미국 식약청(FDA)으로부터 처음 승인받았으며 최소한 한 차례의 치료를 받은 경험이 있는 다발성 골수종 환자들에 대한 레날리도마이드 및 덱사메타손과 결합 치료에 사용될 수 있다. 닌라로는 현재 미국, 일본, EU를 포함한 60개 이상 국가에서 승인을 받았으며 10개 이상의 국가에서 승인 검토 과정에 있다. 이는 3상 임상시험에 돌입하고 승인을 얻은 최초의 경구용 프로테아좀 억제제이다.
익사조밉의 종합 임상 개발 프로그램인 토르말린(Tourmaline)은 주요 다발성 골수종 환자들을 조사 연구하는 4건의 임상시험으로 구성되어 있다.
TOURMALINE-MM1, 재발성 및/또는 난치성 다발성골수종 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드(lenalidomide) 및 덱사메타존(dexamethasone)을 병용하는 위약을 대조
· TOURMALINE-MM2, 다발성골수종으로 새로 진단받은 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존을 병용하는 위약을 대조
· TOURMALINE-MM3, 유도요법과 자가 조혈 모세포 이식(autologous stem cell transplant, ASCT) 후 다발성골수종으로 새로 진단받은 환자를 대상으로 유지기치료(maintenance therapy)로서 익사조밉과 위약을 대조
· TOURMALINE-MM4, ASCT를 거치지 않고 새롭게 진단받은 다발성골수종 환자들을 대상으로 유지기치료로서 익사조밉과 위약을 대조. 이 임상시험은 현재 등록 접수 중이다.
익사조밉은 TOURMALINE 임상 프로그램 이외에도 전 세계적으로 다양한 환자군을 대상으로 연구원들의 주도로 여러 가지 치료제와 병용하는 임상 연구가 진행되고 있다.
닌라로(익사조밉) 캡슐: 글로벌 주요 안전성 정보
특별 경고 및 주의사항
‘닌라로’는 대체로 각 28일 주기의 14~21일 사이에 혈소판이 최하치로 내려갔다가(‘닌라로’투여군과 위약 투여군에서 각각 28%와 14% 감소) 다음 주기를 시작할 즈음에 기준치로 회복되는 혈소판 감소증이 발생한 것으로 보고됐다. 그로 인한 출혈이나 혈소판 수혈이 증가하지는 않았다. ‘닌라로’ 치료 중에는 최소 월 1회 혈소판 수를 점검하고 최초의 3주기 동안에는 보다 자주 지속 관찰할 것을 고려해야 한다. 표준 의료 지침에 따라 투여량을 조정하고 혈소판 수혈을 관리해야 한다.
‘닌라로’는 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 메스꺼움(26% 대 21%), 구토(22% 대 11%)를 포함한 위장관 독성이 보고됐으며 때로는 구토 억제제, 지사제, 지지 요법이 필요했다.
‘닌라로’는 말초 신경병증이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각 28% 대 21%). 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 부작용은 감각 상의 말초 신경병증이다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각 19% 대 14%). 두 가지 약물 투여군 어느 쪽에서도 말초 운동 신경병증이 흔하게 발생하지 않은 것으로 보고됐다(1% 이하). 환자의 말초 신경병증 발생 여부를 지속 관찰하고 필요에 따라 투여량을 조정해야 한다.
‘닌라로’는 말초 부종이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각 25% 대 18%). 환자의 근본 원인을 평가하고 필요 시 지지 요법을 사용해야 한다. 중증 증상이 나타나면 덱사메타존의 처방 정보에 따라 투여량을 조정하던가 ‘닌라로’의 투여량을 조정해야 한다.
‘닌라로’ 투여군의 19%에서 피부 반응이 발생한 데 비해 위약 투여군은 11%에서 피부 반응이 나타났다. 두 약물 투여군에서 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 발진 형태는 반구진 발진과 반상 발진이다. 발진 증상이 나타나면 지지 요법을 사용하거나 투여량을 조정 또는 투약을 중단해야 한다.
간 독성 -‘닌라로’로 치료한 환자에서 약물로 인한 간 손상, 간세포 손상, 간지방증, 담즙울체성 간염이 흔하지 않게 발생한 것으로 보고됐다. 치료 기간 동안 간 효소를 정기적으로 점검하고 3~4급 증상이 있으면 투여량을 조정해야 한다.
임신 - ‘닌라로’는 태아에게 해로울 수 있다. 가임 남성과 여성 환자에게 치료 기간과 ‘닌라로’ 최종 투여 후 90일 동안 피임을 권유해야 한다. 가임 여성은 ‘닌라로’를 사용하면 태아를 위태롭게 할 수 있으므로 임신을 피해야 한다. 호르몬 피임제를 사용하는 여성은 추가적인 피임 방법을 사용해야 한다.
모유 수유- ‘닌라로’나 그 대사물질이 모유로 배출되는지는 알려지지 않았다. 모유를 수유하면 부작용이 일어날 가능성이 있으므로 수유를 중단해야 한다.
특정 환자 집단
간 장애 환자: 중등도 또는 중증 간 장애 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg로 줄여야 한다.
신장 장애 환자: 중증 신장 장애 환자나 투석을 요하는 말기 신장 질환 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg으로 줄여야 한다. ‘닌라로’는 투석이 되지 않으므로 투석 시간과 상관없이 투여할 수 있다.
약물 상호작용
NINLARO와 강력한 CYP3A 유도제의 병용 투여를 피해야 한다.
부작용
‘닌라로’ 투여 환자에서 가장 흔하게 발생(20% 이상)하고 위약 투여군보다 더 많이 나타난 것으로 보고된 부작용은 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 혈소판 감소증(28% 대 14%), 말초 신경병증(28%대 21%), 메스꺼움(26% 대 21%), 말초 부종(25% 대 18%), 구토(22% 대 11%), 요통(21% 대 16%) 등이었다. 환자 2% 이상에서 발생한 것으로 보고된 중증 부작용은 혈소판 감소증(2%)과 설사(2%)이었다. ‘닌라로’ 투여 환자에서 각 부작용 별로 세 가지 약제 중 한 가지 이상의 투여를 중단한 환자는 1%이하였다.
유럽연합(EU) 당국에 제출한 제품 특성 요약문은 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf 참조
미국 당국에 제출한 처방 정보는 https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf 참조
캐나다 당국에 제출한 제품에 관한 논문은 http://www.takedacanada.com/ninlaropm 참조
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약(도쿄증권거래소: 4502 / 뉴욕증권거래소: TAK)은 일본에 본사를 두고 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다주기 위해 최선을 다 하고 있는 가치 중심, 연구개발 기반의 글로벌 바이오제약 회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 및 희귀질환의 네 가지 치료 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 또한 다케다는 플라스마 유래 치료법과 백신에 목적을 둔 연구개발 투자에 힘쓰고 있다. 또한 회사는 새로운 치료 옵션의 한계를 앞당기고 강화된 협업 연구개발 엔진과 역량을 활용하여 견고하고 다양한 파이프라인을 창조함으로써 사람들의 삶을 변화시키는 데 기여하는 혁신적인 의약품 개발에 주력하고 있다. 다케다의 직원들은 환자의 삶의 질 향상과 80여국가와 지역에서 헬스케어 분야의 파트너들과 협력에 전념하고 있다.
자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.
중요 통보사항
이 통보를 하는 목적의 일환으로 ‘보도자료’는 다케다제약(이하 ‘다케다’)이 이 보도자료와 관련하여 거론하거나 배포하는 이 문서 및 구두발표 자료, 문답 세션, 문서 또는 구두 자료 등을 모두 의미한다. 이 보도자료(이와 관련된 모든 구두 설명, 문답 세션 등을 포함)는 어떠한 법적 관할구역에서도 증권을 판매, 매입, 구독, 교환, 처분을 권유하거나 투표나 승인을 권유할 일체의 의도가 없다. 이 보도자료를 통해 어떠한 주식이나 증권도 대중에게 공여되지 않는다. 1933년 증권법(또는 관련 수정법이나 해당 법 면제 하에)에 따른 등록 의무를 이행하지 않은 경우 미국에서는 어떠한 증권 제안도 할 수 없다. 이 보도자료는 (이와 함께 수신자에게 제공되는 다른 정보와 함께) 수신자가 정보 목적으로만 사용한다는 조건에 따라 제공되는 것이다(어떠한 투자, 인수, 지분 처분 등 거래를 평가할 목적으로 사용되어서는 안 된다). 이러한 제한 조건을 준수하지 않을 경우 이는 관련 증권법 위반에 해당된다. 다케다가 직간접적으로 투자를 하는 회사들은 다케다와는 무관한 별도의 조직이다. 이 보도자료에서 ‘다케다’는 때로 다케다와 그 자회사들을 가리킬 때 편의상으로 사용되고 있다. 이와 마찬가지로 ‘우리’라는 표현도 자회사들과 다케다의 파트너 회사들을 지칭할 때 사용되기도 한다. 이러한 표현은 다른 적절한 표현이 없을 때 회사나 다른 회사들을 총칭할 때 쓰일 수 있다.
미래예측진술
이 보도자료와 이와 관련하여 추가로 배포되는 자료는 다케다의 미래 비즈니스 상황과 미래 위상, 추정, 예측, 목표, 플랜 등을 포함한 경영실적 등에 대한 미래예측진술과 믿음, 의견 등이 들어가 있을 수 있다. 특히 이 보도자료에는 매출, 영업이익, 조정 EBITDA, 소득세 전 이익, 다케다 소유주지분, 주당기초순이익, 상각잠식 및 기타 소득/경비, 기저매출, 기저핵심순이익마진, 기저핵심 EPS, 순부채 등에 대한 예측에 관한 언급을 포함한 다케다의 재무, 운영상의 실적에 대한 예측과 경영진의 추정이 포함되어 있다. 예를 들어(모든 경우를 다 포함하지는 않지만) “목표”, “계획”, “믿는다”, “희망한다”, “계속 그럴 것으로 추정된다”, “기대한다”, “목표한다”, “의도한다”, “그럴 것이다”, “그럴 수도 있다”, “그래야 한다”, “그럴 것으로 예상된다”, “그럴 수도 있다”, “예측한다”, “추정한다”, “현 상황을 근거로 예상한다” 등이나 이와 유사한 표현(또는 부정적인 표현)이 들어간 경우 미래예측진술로 간주된다. 이 문서에 포함되어 있는 모든 미래예측진술은 현재 다케다가 입수한 정보에 근거한 가정과 믿음에 근거한 것이다. 그러한 미래예측진술은 다케다 또는 다케다의 경영진이 미래 실적에 대해 일체의 보증을 하는 것이 아니며 알려져 있거나 알려져 있지 않은 리스크나 불확실성 등 요인을 담고 있으며, 그러한 예로는 모든 것을 담을 수는 없지만 일본, 미국, 전 세계에서의 일반적 경제 상황, 경쟁 압력과 관련 변화 상황, 법률과 규제의 변화, 제품개발 프로그램의 성공 또는 실패, 규제 당국의 결정 및 그 결정 시기, 환율의 변화, 기존 제품 및 개발 중인 제품의 안전성과 효능에 대한 클레임 및 문제 제기, 피인수 회사와의 합병 후 조직 통합 문제 등이 있으며 이들 요인은 다케다의 실적이나 성과, 실제 재무적 위상을 미래예측진술에서 언급된 미래 실적과 크게 다르게 만들 가능성이 있다. 다케다의 실적이나 성과, 재무적 위상에 영향을 미칠 수 있는 여기서 언급된 요인들과 그 밖의 요인들에 대해 보다 자세한 정보를 알고 싶으면 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출된 20-F 양식상의 등록계출서에 들어 있는 ‘3항. 핵심정보—D. 리스크 요인’을 참조하도록 한다. 이 자료는 다케다의 웹사이트(https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings)나 SEC 웹사이트(www.sec.gov)에서 입수할 수 있다. 다케다 또는 다케다 경영진은 이 미래예측진술에서 언급된 예측 사항들이 정확하게 실현될 것이라는 일체의 보증을 하지 않으며 실제 실적, 성과, 재무 위상 등은 예상과 크게 다르게 나타날 수 있다. 따라서 이 보도자료를 받는 사람은 미래예측진술에 대해 지나치게 의존해서는 안 된다. 다케다는 이 보도자료에 포함된 미래예측진술이나 추후 발표할 수 있는 다른 미래예측진술에 대해 업데이트할 일체의 의무를 지지 않는다. 과거의 실적은 미래 실적을 짐작하게 하는 지표가 아니며 이 보도자료에 담긴 다케다의 실적은 미래 실적을 예상할 수 있게 하는 추정 자료나 예측을 가능케 하는 근거 자료가 될 수 없다.
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