다케다의 뎅기열 백신 후보물질, 뎅기열 노출 전력에 관계없이 4~16세 어린이에 예방 효과 입증

다케다의 뎅기열 백신 후보물질 관련 진행 중인 3상 연구의 1차 평가변수 분석결과, 뉴잉글랜드 의학저널에 게재
라틴아메리카 및 아시아 뎅기열 유행지역에 거주하는 2만명 이상의 연구 참가자들에 다케다의 뎅기열 백신 후보물질 또는 위약을 3개월 간격으로 총 2회 투여
연구 결과 바이러스 감염으로 확인된 뎅기열에 대해 전반적인 백신 유효성은 80.2%(2차 접종 후 12개월 추적 관찰)로 입증, 2차 평가변수의 탐색적 분석 결과 기준 혈청양성에 백신 유효성은 82.2%, 기준 혈청음성에는 백신 유효성 74.9%으로 나타났으며 백신 후보물질은 전반적으로 내약성이 좋고 현재까지 중대한 안전성 위협은 관찰되지 않음
2차 효능 평가변수의 공식 평가(2차 접종 후 18개월 추적 조사)는 올해 말 발표 예정, 총 4년 반 동안 안전성 및 효능 평가
독일 징겐에 위치한 다케다의 뎅기열 백신 생산 신구 공장
케임브리지, 매사추세츠/오사카, 일본--(Business Wire/뉴스와이어) 2019년 11월 07일 -- 다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited, 이하 다케다)(도쿄증권거래소: 4502/NYSE:TAK)이 자사의 뎅기열 백신 후보물질(TAK-003)의 ‘뎅기열에 대한 4가 면역력 효능 연구(Tetravalent Immunization against Dengue Efficacy Study (TIDES))’ 중추적 3상 시험의 1차 평가변수 결과가 뉴잉글랜드 의학저널(New England Journal of Medicine)에 게재됐다고 6일 발표했다.

다케다의 뎅기열 백신 후보물질은 4세에서 16세까지의 어린이들에서 임상시험 1차 평가변수인 바이러스 감염 뎅기열(VCD) 예방 효과가 입증됐다. 백신 유효성(VE)은 1차 접종 3개월 후에 시행된 2차 접종 이후 12개월 동안 80.2%(95% 신뢰구간(CI): 73.3% ~ 85.3%; p<0.001)였다. 2차 평가변수의 계획된 탐색적 분석에 기반해 뎅기열에 감염된 이력이 있거나 없는 개인들 모두가 비슷한 예방 효과를 기록했다(각각 VE: 82.2% (95% CI: 74.5% ~ 87.6%) 및 VE: 74.9% (95% CI: 57.0% ~ 85.4%)). 다른 탐색적 분석에서는 뎅기열 관련 입원이 95.4% 감소한 것으로 나타났다(95% CI: 88.4% ~ 98.2%). 사례 수가 한정된 관계로 중증 질환에 대한 유효성은 평가될 수 없었다. 1차 접종 이후 예방효과 개시가 목격되었으며 1차 접종 및 2차 접종 사이에 81% VE(95% CI: 64.1% ~ 90.0%)를 나타냈다.

다케다의 뎅기열 백신 후보물질은 T일반적으로 내약성이 좋으며 현재까지 중요한 안전성 위험은 관찰되지 않았다. 관찰된 안전성 프로파일은 TAK-003의 이전 연구에서 보고된 결과들과 일치한다.[1,2,3,4] TIDES 시험은 총 4년 반 동안 연구 대상의 안전성과 효능 평가를 위해 지속된다.

뉴잉글랜드 의학저널 논문 대표저자인 움베르토 레이나일스(Humberto Reynales) 의학박사는 “이번 첫 번째 분석 결과는 백신이 뎅기열과 입원에 대해 잠재적으로 중요한 공공 의료 혜택을 줄 수 있다는 점을 입증한 매우 고무적인 결과”라며 “백신의 장기적인 효능과 안전성을 평가하기 위해 앞으로도 시간 경과에 따른 시험 결과를 분석하는 것이 중요하다. 더욱 장기간의 후속 데이터가 이번 초기 관찰결과와 일치한다면 전세계와 뎅기열과의 싸움에서 중요한 진전을 기대할 수 있다”고 말했다.

윤인규 국제백신연구소(International Vaccine Institute) 수석자문관은 “세계보건기구(World Health Organization)에 따르면 뎅기열은 세계에서 가장 큰 10대 건강위협 중 하나이며 뎅기열이 유행지역에 미치는 파괴적인 영향을 줄일 수 있는 안전하고 효과적인 백신 후보물질에 접근하는 것이 중요하다”고 말했다 이어서 “특히 전에 뎅기열에 노출된 적이 없는 사람들에게 효과적인 뎅기열 백신 개발은 이전부터 매우 어려웠는데 이번 결과는 뎅기열 전력이 없는 많은 참가자들을 포함해 뎅기열 예방 효과가 있음을 입증했다”고 말했다.

특정 항원형에 대한 효능

글로벌 TIDES 시험에서 뎅기열 바이러스 감염을 유발한 4가지 항원형 모두를 관찰했다. 2차 평가변수의 탐색적 분석 결과 항원형에 따라 효과가 다양했다: 항원형1에 대한 VE는 73.7%(95% CI: 51.7% ~ 85.7%), 항원형2에 대해선 97.7%(95% CI: 92.7% ~ 99.3%), 항원형3은 62.6%(95% CI: 43.3% ~ 75.4%)를 나타냈다. 항원형4에 대해서는 사례 수가 부족해 효과를 완전히 평가할 수 없었다(VE: 63.2% (95% CI: -64.6% ~91.8%)).

탐색적 평가변수에 대한 추가적인 분석 결과 항원형1과 항원형2 모두에서 혈청양성과 혈청음성의 효능 수준이 비슷한 것으로 나타났다. 뎅기열 항원형3의 경우 기준 혈청양성의 VE는 71.3%(95% CI: 54.2% ~ 82.0%)였으며 혈청음성의 결과는 결정적이지는 않지만 효과가 부족한 것으로 추정했다(VE: -38.7% (95% CI: -335.7% ~ 55.8%)). 혈청음성 참가자 중 뎅기열 항원형4의 사례는 관찰되지 않았다.

진행 중인 분석

다케다는 1차 평가변수 데이터를 게재하는 과정에서 진행 중인 TIDES 시험에서 추가적인 데이터를 수집해 6개월 이후 후속 데이터에 추가함으로써 2차 유효성 평가변수의 공식적인 평가를 제공했다. 1차 평가변수 분석 및 2차 평가변수의 공식 평가 모두 2019년 11월 20~24일 메릴랜드주 내셔널하버(National Harbor)에서 열리는 미국 열대의학 및 위생학회(American Society of Tropical Medicine and Hygiene, ASTMH) 68회 연례회의에서 발표하고 피어리뷰 학술지에 제출될 예정이다.

라지브 벤카야(Rajeev Venkayya) 다케다 글로벌 백신사업부문 사장은 “오랫동안 기다려온 TIDES 시험의 결과를 공유하게 되어 기쁘다. 다케다의 뎅기열 백신 후보물질은 아시아와 라틴아메리카 등 다양한 국가에서 성과를 평가했으며 연구집단에는 뎅기열에 노출된 적이 없는 어린이가 많은 비율로 의도적으로 포함됐다”고 말했다. “TAK-003의 안전성 및 효능 프로파일을 완전하게 파악하기 위해서는 더 많은 데이터가 필요하지만 이러한 결과는 이 후보물질이 모든 인구 집단에서 뎅기열의 거대한 세계적 부담을 해결하는 데 도움이 될 수 있음을 강력하게 제안한다. 앞으로 몇 주 안에 더 많은 데이터를 공유하고 보건 당국과 과학, 공공의료 및 의학 커뮤니티들이 이러한 연구 결과와 향후 증거 생성을 위한 우선순위를 논의하고 라이선스 취득 후 백신의 제공범위화 효과를 극대화하기 위한 협력방안을 함께 논의하기를 기대한다”고 말했다.

3상 TIDES 연구는 현재 진행 중이며 특히 뎅기열 항원형3 바이러스를 보유한 기본 혈청음성 참가자들의 경우 효능과 안전성을 평가하는 데 장기간의 데이터가 중요하다. 다케다는 유행 지역에서 뎅기열 발병 부담에 대한 통찰과 시험결과 분석을 제공하기 위해 전세계 의료 전문가들과 협력한다. 다케다의 뎅기열 백신 후보물질은 현재 세계 어느 곳에서도 허가되지 않았다.

3상TIDES(DEN-301)임상시험 개요

TIDES는 이중맹검, 무작위, 위약 대조 3상 임상시험으로서 모든 정도의 뎅기열 증상이 있고 네 가지 뎅기열 항원형 중 하나에 감염된 것으로 실험실에서 확인된 아동과 청소년을 대상으로 TAK-003의 두 가지 용량을 사용하여 이 질환의 예방 효능과 안전성을 평가했다.[5] 이 임상연구 참가자들은 무작위로 배정하여 0.5mL의 TAK-003이나 위약을 제1일과 제90일에 피하주사로 각각 투여했다.[5] 이 임상시험은 세 부분으로 나눠 실시하고 있다. 이번에 진행된 제1부에서는 1회 투약 후 15개월 동안의 백신효능(VE)과 안전성을 평가했다2차 투약 후 12개월 후).[5] 제2부에서는 추가 6개월 동안 항원형, 기준 혈청학적 마커의 유무(serostatus) 및 질환의 정도를 바탕으로 백신효능(VE)의 2차 평가지표를 평가한다. 마지막 3부에서는 참가자들을 추가 3년 동안 추적하여 백신효능(VE)과 장기적 안전성을 평가한다.[5]

이 임상시험은 뎅기열 예방 필요성이 충족되지 않았고 중증 뎅기열이 어린이들의 심각한 질환과 사망의 원인이 되고 있는 라틴 아메리카(브라질, 콜롬비아, 파나마, 도미니카 공화국, 니카라과)와 아시아(필리핀, 태국, 스리랑카) 등 뎅기열이 풍토병으로 발생하고 있는 지역 사이트에서 실시되고 있다.[5] 모든 임상 참가자들은 시작시점에 혈액 샘플을 채취하여 혈청학적 마커의 유무를 바탕으로 안전성과 효능을 평가했다. 다케다와 전문가들로 구성된 독립 데이터추적관찰위원회가 지속적으로 안전성을 추적 관찰하고 있다.

TAK-003 개요

다케다의 4가 뎅기열 백신 후보물질(TAK-003)은 네 가지 백신 바이러스 모두의 유전학적 근간을 이루는 생 바이러스의 독성을 약화시킨 뎅기열 항원형2 바이러스를 바탕으로 한 백신이다.[2] 아동 및 청소년들을 대상으로 한 1상 및 2상 임상시험 데이터에서 TAK-003 은 혈청 양성 및 혈청 음성 참가자 모두에서 네 가지 뎅기열 항원형 전체에 대해 면역 반응을 유도했으며, 대체로 안전하고 내약성이 양호한 것으로 나타났다.[1,2,3,4]

뎅기열(Dengue)

뎅기열은 빠르게 확산되는 모기 매개 바이러스성 질환으로 세계보건기구(WHO)가 발표한 2019년에 세계 건강을 위협하는 상위 위협 중 하나이다.[7,8] 뎅기는 이집트숲 모기(Aedes aegypti)와 흰줄숲모기(Aedes albopictus)가 전파하며 뎅기열 또는 중증 뎅기를 일으킬 수 있는 네 가지 뎅기 바이러스 항원형 중 하나가 원인이다.[7] 이 네 가지 중 전파되는 개별 항원형은 지형, 국가, 지역, 계절, 시기에 따라 각기 다르다.[7,9] 이들 중 한가지 항원형에 감염됐다가 회복되면 그 항원형에 대해서만 평생 면역력이 생기며 추후에 남은 세 가지 항원형 중 하나에 감염되면 중증 질환이 될 위험성이 높다.[7]

뎅기열은 열대와 아열대 지역에서 발생하는 것으로 관찰됐으며 최근에는 미국 및 유럽 대륙 일부 지역에서도 발생하고 있다.[7,10,11] 이제는 세계의 절반 가량이 뎅기열의 위협 속에 살고 있으며, 전세계적으로 매년 4억명이 감염되고 2만명이 사망하는 것으로 추산되고 있다.[7,12] 뎅기 바이러스는 모든 연령대를 감염시킬 수 있으며, 라틴 아메리카와 아시아 일부 지역 어린이들의 중증 질환의 주요 원인이다.[7]

다케다, 백신 사업에 전념

백신은 매년 200여만명의 사망을 예방하고 있으며 세계 보건을 변혁했다.[13] 다케다는 지난 70년 동안 일본인들의 건강을 보호하기 위해 백신을 공급했다. 이제 다케다의 글로벌 백신 사업부문은 뎅기열, 지카, 노로바이러스, 소아마비 등 세계에서 치료가 가장 어려운 일부 전염병을 퇴치하기 위해 혁신기술을 적용하고 있다. 회사의 팀은 세계에서 가장 시급한 보건 요구에 대응한 백신 파이프라인을 발전시키기 위해 백신을 개발하고 제조하며 전세계에 공급하는데 뛰어난 실적과 풍부한 지식을 갖고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(www.TakedaVaccines.com) 참조.

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited)(도쿄증권거래소: 4502/뉴욕증권거래소: TAK)은 일본에 본사를 두고 과학을 혁신적 의약품으로 전환하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하는 연구개발(R&D) 기반의 선도적 바이오제약 회사이다. 다케다는 종양, 위장병, 중추신경, 희귀질환 등 4개 치료 분야에 연구개발 노력을 기울이고 있다. 또 회사는 플라즈마 추출 치료제와 백신 연구개발에도 집중 투자하고 있다. 회사는 새로운 치료 옵션의 경계를 넓히고 강화된 협업 연구개발 엔진과 견실하고 양상이 다양한 파이프라인을 창출하는 역량을 활용해 사람들의 삶에 변화를 주는데 기여하는 매우 혁신적인 의약품을 개발하고 있다. 회사의 직원들은 80여개 국가와 지역에서 최선을 다해 환자들의 삶의 질을 향상시키고 의료 분야 파트너들과 협력하고 있다. 자세한 정보는 웹사이트(https://www.takeda.com) 참조.

참고 문헌

[1] Sáez-Llorens X, Tricou V, et al. Safety and immunogenicity of one versus two doses of Takeda's tetravalent dengue vaccine: Interim results of a long-term phase 2, randomized, placebo-controlled pediatric trial in Asia and Latin America. Lancet Infect Dis. 2017;17:615-625. Retrieved October 2019.
[2] Osorio JE, et al. Safety and immunogenicity of a recombinant live attenuated tetravalent dengue vaccine (DENVax) in flavivirus-naive healthy adults in Colombia: a randomised, placebo-controlled, phase 1 study. Lancet Infect Dis. 2014;14:P830-838. Retrieved October 2019.
[3] Wallace D. Persistence of neutralizing antibodies one year after two doses of a candidate recombinant tetravalent dengue vaccine in subjects aged from 1.5 to 45 years. Presented at 64th Annual Meeting, American Society of Tropical Medicine and Hygiene; October 2016; Philadelphia, Pa.
[4] Saez-Llorens X, et al. Phase II, double-blind, controlled trial to assess the safety and immunogenicity of different schedules of Takeda’s Tetravalent Dengue Vaccine Candidate (TDV) in healthy subjects aged between 2 and <18 years and living in dengue endemic countries in Asia and Latin America. Presented at 5th Pan-American Dengue Research Network Meeting; April 2016; Galveston, Texas.
[5] ClinicalTrials.gov. Efficacy, Safety and Immunogenicity of Takeda's Tetravalent Dengue Vaccine (TDV) in Healthy Children (TIDES). 2019. Retrieved October 2019.
[6] Huang CY-H, et al. Genetic and Phenotypic Characterization of Manufacturing Seeds for Tetravalent Dengue Vaccine (DENVax). PLoS Negl Trop Dis. 2013;7:e2243. Retrieved October 2019.
[7] World Health Organization. Factsheet. Dengue and Severe Dengue. April 2019. Retrieved October 2019.
[8] World Health Organization. Ten threats to global health in 2019. 2019. Retrieved October 2019.
[9] GuzmanMG et al. Dengue: a continuing global threat. Nature Reviews Microbiology. 2010;8:S7-S16. Retrieved October 2019.
[10] KnowltonK, et al. Mosquito-Borne Dengue Fever Threat Spreading in the Americas. The Natural Resources Defense Council (NRDC). 2009. Retrieved October 2019.
[11] Chan E, et al. Using Web Search Query Data to Monitor Dengue Epidemics: A New Model for Neglected Tropical Disease Surveillance. PLoS Negl Trop Dis. 20115:e1206. Retrieved October 2019.
[12] World Health Organization. Factsheet. Dengue. 2019. Retrieved October 2019.
[13] UNICEF. Vaccination and Immunization Statistics. 2019. Retrieved October 2019.

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