다케다, 유지요법 환경에서 프로테아솜 저해제 평가 위한 3상 플라시보 임상시험 진행… 긍정적 데이터 얻어
닌라로(NINLARO™)(익사조밉)를 통한 유지요법으로 자가 조혈 모세포 이식술을 받은 다발성 골수종 성인 환자들로부터 무진행생존 경과 차도 보여
2018년 12월 2일 개최되는 미국 혈액학회 60차 연례회의에서 관련자료 발표 예정
닌라로는 현재 다발성 골수종 환자가 ASCT 치료를 받은 후 유지요법으로는 아직 승인 받지 않았다.
실험은 닌라로를 통해 일차 종결포인트 성과를 얻었으며 이에 따라 독립심사위원회(IRC)의 평가에 근거해 HDT와 ASCT에 반응을 보인 다발성 골수종 진단을 받은 성인 환자들에게 제공한 플라시보와 대비한 무진행생존(PFS)에서 통계적으로 유의한 경과 차도를 보였다(HR 0.72; p-value=0.002). 이는 플라시보와 대비할 때 닌라로를 투입한 경우 진행 또는 사망 리스크 28% 감소 및 PFS의 39% 상승을 결과한 것이다. 유지요법 상황에서 닌라로의 안전 프로필은 과거에 발표됐던 단일제제로서의 닌라로 결과와 일관성을 갖는다.
그리스 아테네의 아테네 대학 의과대학 임상치료과 학과장인 멜레티오스 디모풀로스(Meletios Dimopoulos) 박사는 “다발성 골수종에 대한 유지요법이 질병 통제의 기간을 연장시킬 수 있음이 갈수록 많은 연구에 의해 입증되고 있다. 현재 승인을 받은 치료 옵션이 매우 한정되어 있고 프로테아솜 저해제도 사용할 수 없게 되어 있으므로 환자들 사이에서 일정한 반응을 보이고 용인될 수 있는 범위에서 안전 프로필을 갖는 추가적인 유지요법이 필요한 상황이다. 투르말린-MM3 임상시험에서 얻어진 데이터는 단일제제 닌라로가 ASCT 치료 이후에 경구용 프로테아솜 저해제 유지요법으로서 상당한 가능성이 있음을 보여줬다”고 말했다.
다케다의 종양학 임상연구개발 담당 부사장인 헤수스 고메스 나바로(Jesús Gómez Navarro) 박사는 “프로테아솜 저해제를 평가하는 사상 최초이자 유일한 3상 플라시보 실험을 진행한 이 중요한 연구에서 얻은 긍정적인 결과는 닌라로가 줄기세포 이식을 받은 환자들에 대한 유지요법으로 잠재적으로 사용될 수 있음을 보여줬다. 반응을 유지하거나 심화시키고 질병 진행을 늦추려는 목적의 치료옵션을 개발함으로써 우리는 환자들에 대한 지원을 계속하고자 한다. 이번 연구 결과에 따르면 닌라로로 치료를 받은 환자들이 대조군과 대비하여 무진행생존(PFS)에서 상당히 높은 향상을 보인 것으로 나타났으며 이는 진행 또는 사망 리스크를 거의 1/3이나 줄인 것이다”고 말했다.
국제골수종재단(IMF)의 이사회 회장인 브라이언 두리(Brian GM Durie) 박사는 “지속적인 연구 덕택으로 다발성 골수종 치료 분야는 계속해서 발전을 거듭하고 있다. 이는 다발성 골수종 환자들에 있어서 반가운 소식이긴 하지만 아직까지 충족되지 못한 환자들의 필요에 부응하는 데는 아직도 갈 길이 멀다. 이를 위해 안전하고도 효과적인 유지요법을 추가로 개발하는 것이 절실하다”고 말했다.
경구용 프로테아솜 저해제(PI) 익사조밉을 통한 유지요법이 새롭게 다발성 골수종 진단을 받은(NDMM) 환자들에게 자가 조혈 모세포 이식술(ASCT)을 시행한 후 무진행생존(PFS)을 상당 정도 연장시킨 것으로 나타났다. 3상 투르말린-MM3 임상시험 2018년 12월 2일 일요일 오전 7시 반~9시, 메리어트 마르퀴스 샌디에고 마리나 그랜드볼룸 7.
멜레티오스 디모풀로스 박사가 발표할 주요 내용은 다음과 같다.
· 임상시험에서는 닌라로를 통해 일차 종결포인트 성과를 얻었으며 이에 따라 독립심사위원회(IRC)의 평가에 근거해 HDT와 ASCT에 반응을 보인 다발성 골수종 진단을 받은 성인 환자들에게 제공한 플라시보와 대비한 무진행생존(PFS)에서 통계적으로 유의한 경과 차도를 보였다(HR 0.72; 95% CI: 0.582, 0.890; p-value=0.002). 이는 닌라로를 투입한 경우 진행 또는 사망 리스크 28% 감소 및 PFS의 39% 상승을 결과한 것이다.
· IRC에 따르면 플라시보 그룹의 경우 PFS 중앙값이 21.3 개월인데 반해 닌라로 그룹에 속한 환자들의 경우는 26.5 개월인 것으로 나타났다.
· 연구 돌입 시점에서 객관적으로 밝혀진 양(陽)의 치료 후 최소잔존질병(MRD)에서 음(陰)의 MRD로 전환되는 사례가 플라시보 치료 환자들의 경우보다 닌라로 치료 환자들이 더 높은 것으로 나타났다(12% 대 7%).
· 닌라로 유지요법이 플라시보 경우보다 반응 심화 비율이 더 높게 나타났다(상대적 리스크 1.41; 95% CI: 1.10, 1.80; p=0.0042).
· PFS 이점이 ISS III(HR 0.661), PI-exposed(HR 0.750), PI-naïve (HR 0.497), 세포유전학적으로 고위험군 환자(HR 0.625) 등 하위집단에 걸쳐 널리 발견됐다.
· PFS2 중앙값과 OS를 포함한 이차 종결포인트는 두 그룹 모두에게 아직 도달되지 않았다. 중앙값 팔로우업에는 31 개월이 걸렸다.
· 닌라로 치료를 받는 환자들의 경우 글로벌 삶의 질 점수(EORTC QLQ-C30)는 플라시보 환자들과 거의 유사했다.
· 유지요법 치료를 받는 상황에서 닌라로의 안전 프로필은 단일제제 닌라로 사용의 경우에 보고됐던 결과와 일관성을 갖는다.
닌라로 그룹의 경우 7%, 플라시보 그룹의 경우 5%로 부작용 보고(AE)로 인한 치료의 중단 사례가 적은 편이었다.
3등급 이상(Grade ≥3)의 AE를 닌라로 치료를 받은 환자들 중 42%가 경험했으며 플라시보 환자들은 26%가 경험했다.
닌라로 그룹에 속한 환자들 중 27%가 심각한 AE를 경험했고 플라시보 환자들은 20%가 이를 경험했다.
감염을 포함한 3 일반등급 이상(Common grade ≥3) AE를 닌라로 그룹과 플라시보 그룹 모두 경험했으며(각각 15%, 8%) 이 가운데는 폐렴(6%, 4%), 소화기계통 질병(6%, 1%), 호중성백혈구감소증(5%, 3%), 혈소판감소증(5%, <1%) 등이 있다.
닌라로 그룹 중에서 말초신경증이 19% 환자들 중에서 관측됐으며 플라시보 그룹에서는 15%를 기록했다. 닌라로 그룹의 경우 <1%의 말초신경증이 3등급 이상이었던 반면 플라시보 그룹에서는 0%였다.
이차 일차 악성종양 발생률은 닌라로 그룹 및 플라시보 그룹 모두 3%였다.
닌라로 그룹에 속한 환자들 중 한 명이 임상시험 도중 사망했으며 플라시보 그룹에서는 한 명의 사망자도 나오지 않았다. 단일 실험 중 사망은 치료와 관련된 것으로 추정되며 이는 폐렴에 의한 것이었다.
TOURMALINE-MM3 임상시험 개요
TOURMALINE-MM3은 고용량 요법(HDT)과 자가 조혈모세포 이식술(ASCT)에 뒤 이은 유도 요법에 반응(완전 반응[CR], 매우 좋은 부분 반응[VGPR] 또는 부분 반응[PR])을 보인 다발성 골수종 환자 656명을 대상으로 ‘닌라로’ 유지요법의 무진행생존기간(PFS)에 대한 효능을 위약과 비교 평가하기 위한 무작위, 위약 대조, 이중맹검 3상 임상시험이다. 1차 평가지표는 무진행생존기간(PFS) 이다. 주요 2차 평가지표에는 전체 생존기간(OS)이 포함돼 있다. 추가 정보는https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02181413 참조.
닌라로(NINLARO™)(익사조밉) 캡슐
‘닌라로’(NINLARO™)(익사조밉)는 다발성 골수종 치료 현장 연속체와 전신 경쇄(AL) 아밀로이드증 치료를 위해 임상 연구가 진행되고 있는 경구용 프로테아좀 억제제이다. 이것은 3상 임상시험을 시작하고 승인을 받은 최초의 경구용 프로테아좀 억제제이다. ‘닌라로’는 미국 식약청(FDA)의 우선심사 후 2015년 11월에 승인을 받았으며 2016년 11월에는 유럽연합 집행위원회(EC)의 승인을 받았다. 미국과 유럽에서 닌라로(NINLARO)는 다발성 골수증 환자들 중에 최소한 한 차례 치료를 받은 적이 있는 경우에 레날리도마이드(lenalidomide)와 덱사메타존(dexamethasone)과 결합 투여할 수 있도록 허가를 받았다. 닌라로는 전세계 60개국 이상에서 규제기관으로부터 마케팅 승인을 받았다.
익사조밉은 2011년 미국과 유럽에서 다발성골수종 치료를 위한 희귀의약품으로 지정됐고, 이어서 2012년 미국과 유럽에서 AL 아밀로이드증 치료를 위한 희귀의약품으로 지정됐다. 익사조밉은 2014년 미국식약청(FDA)으로부터 재발성 또는 난치성 AL 아밀로이드증을 위한 혁신 치료제(Breakthrough Therapy)지위를 수여 받았다. 일본 후생노동성은 익사조밉(ixazomib)에 대해서 2016년 희귀의약품(orphan drug)으로 지정했다.
익사조밉의 종합 임상 개발 프로그램인 TOURMALINE은 주요 다발성 골수종 환자를 개별적으로 조사 연구하는 5건의 임상시험과 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자를 위한 1건의 임상시험 등 총 6건의 진행 중인 임상시험이 포함돼 있다.
TOURMALINE-MM1, 재발성 및/또는 난치성 다발성골수종 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드(lenalidomide) 및 덱사메타존(dexamethasone)을 병용하는 위약을 대조
· TOURMALINE-MM2, 다발성골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존을 병용하는 위약을 대조
· TOURMALINE-MM3, 유도요법과 자가 조혈 모세포 이식(autologous stem cell transplant, ASCT) 후 다발성골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 유지기치료(maintenance therapy)로서 익사조밉과 위약을 대조
· TOURMALINE-MM4, ASCT를 거치지 않고 새롭게 진단 받은 다발성골수종 환자들을 대상으로 유지기치료로서 익사조밉과 위약을 대조. 이 임상시험은 현재 등록 접수 중이다.
· TOURMALINE-AL1, 재발성 또는 난치성 AL 아밀로이드증 환자를 대상으로 익사조밉과 덱사메타존의 병용 요법과 의사가 선택한 요법을 대조. 이 임상시험은 현재 등록 접수 중이다.
· TOURMALINE-MM5, 재발성·난치성 다발성 골수증 환자로서 레날리도마이드에 내성을 보이는 경우 익사조밉과 덱사메타존 대(vs.) 포말리도마이드(pomalidomide)와 덱사메타존의 효과를 조사. 이 임상시험은 현재 등록 접수 중이다.
3상 임상시험의 자발적 등록에 대한 자세한 정보는 아래 사이트 참조.
https://www.tourmalinetrials.com/
익사조밉은 TOURMALINE 임상 프로그램 이외에도 전세계적으로 다양한 환자군을 대상으로 연구원들의 주도로 여러 가지 치료제와 병용하는 임상 연구가 진행되고 있다.
닌라로(익사조밉) 캡슐: 글로벌 주요 안전성 정보
특별 경고 및 주의사항
‘닌라로’는 대체로 각 28일 주기의 14~21일 사이에 혈소판이 최하치로 내려갔다가(‘닌라로’투여군과 위약 투여군에서 각각 28%와 14% 감소) 다음 주기를 시작할 즈음에 기준치로 회복되는 혈소판 감소증이 발생한 것으로 보고됐다. 그로 인한 출혈이나 혈소판 수혈이 증가하지는 않았다. ‘닌라로’ 치료 중에는 최소 월 1회 혈소판 수를 점검하고 최초의 3주기 동안에는 보다 자주 지속 관찰할 것을 고려해야 한다. 표준 의료 지침에 따라 투여량을 조정하고 혈소판 수혈을 관리해야 한다.
‘닌라로’는 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 메스꺼움(26% 대 21%), 구토(22% 대 11%)를 포함한 위장관 독성이 보고됐으며 때로는 구토 억제제, 지사제, 지지 요법이 필요했다.
‘닌라로’는 말초 신경병증이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각28% 대 21%). 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 부작용은 감각 상의 말초 신경병증이다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각19% 대 14%). 두 가지 약물 투여군 어느 쪽에서도 말초 운동 신경병증이 흔하게 발생하지 않은 것으로 보고됐다(1% 이하). 환자의 말초 신경병증 발생 여부를 지속 관찰하고 필요에 따라 투여량을 조정해야 한다.
‘닌라로’는 말초 부종이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각25% 대 18%). 환자의 근본 원인을 평가하고 필요 시 지지 요법을 사용해야 한다. 중증 증상이 나타나면 덱사메타존의 처방 정보에 따라 투여량을 조정하던가 ‘닌라로’의 투여량을 조정해야 한다.
‘닌라로’ 투여군의 19%에서 피부반응이 발생한 데 비해 위약 투여군은 11%에서 피부반응이 나타났다. 두 약물 투여군에서 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 발진 형태는 반구진 발진과 반상 발진이다. 발진 증상이 나타나면 지지 요법을 사용하거나 투여량을 조정 또는 투약을 중단해야 한다.
‘닌라로’로 치료한 환자에서 간독성, 약물로 인한 간 손상, 간세포 손상, 간지방증, 담즙울체성 간염이 흔하지 않게 발생한 것으로 보고됐다. 치료 기간 동안 간 효소를 정기적으로 점검하고 3~4급 증상이 있으면 투여량을 조정해야 한다.
임신 - ‘닌라로’는 태아에게 해로울 수 있다. 가임 남성과 여성 환자에게 치료 기간과 ‘닌라로’ 최종 투여 후 90일 동안 피임을 권유해야 한다. 가임 여성은 ‘닌라로’를 사용하면 태아를 위태롭게 할 수 있으므로 임신을 피해야 한다. 호르몬 피임제를 사용하는 여성은 추가적인 피임 방법을 사용해야 한다.
모유 수유- ‘닌라로’나 그 대사물질이 모유로 배출되는지는 알려지지 않았다. 모유를 수유하면 부작용이 일어날 가능성이 있으므로 수유를 중단해야 한다.
특정 환자 집단
간 장애 환자: 중등도 또는 중증 간 장애 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg로 줄여야 한다.
신장 장애 환자: 중증 신장 장애 환자나 투석을 요하는 말기 신장 질환 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg으로 줄여야 한다. ‘닌라로’는 투석이 되지 않으므로 투석 시간과 상관없이 투여할 수 있다.
약물 상호작용
NINLARO와 강력한 CYP3A 유도제의 병용 투여를 피해야 한다.
부작용
‘닌라로’ 투여 환자에서 가장 흔하게 발생(20% 이상)하고 위약 투여군 보다 더 많이 나타난 것으로 보고된 부작용은 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 혈소판 감소증(28% 대 14%), 말초 신경병증(28%대 21%), 메스꺼움(26% 대 21%), 말초 부종(25% 대 18%), 구토(22% 대 11%), 요통(21% 대 16%)등이었다. 환자 2%이상에서 발생한 것으로 보고된 중증 부작용은 혈소판 감소증(2%)과 설사(2%)이었다. ‘닌라로’ 투여 환자에서 각 부작용 별로 세가지 약제 중 한가지 이상의 투여를 중단한 환자는 1%이하이었다.
유럽연합(EU) 당국에 제출한 제품 특성 요약문은 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf 참조
미국 당국에 제출한 처방 정보는 https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf 참조
캐나다 당국에 제출한 제품에 관한 논문은 http://www.takedacanada.com/ninlaropm 참조
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약(도쿄증권거래소: 4502)은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야 및 백신 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 약 3만명의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다.
다케다에 대한 자세한 정보는 https://www.takeda.com/newsroom/ 에서 얻을 수 있다.
다케다에 대한 추가 정보는 회사 웹사이트(www.takeda.com)에서 얻을 수 있으며 다케다 제약의 글로벌 종양학 사업부인 다케다 온콜로지에 대한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.
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웹사이트: https://www.takeda.com/
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