다케다제약, 제60회 미국혈액학회 연례 회의서 혈액암 치료에 필요한 치료제 다수의 임상 연구 데이터 발표

‘닌라로(익사조밉)’를 자가 조혈모세포 이식술 후 유지 요법으로 사용한 3상 TOURMALINE-MM3임상시험과 ‘애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴)’를 CD30양성 말초 T세포 림프종 1차 치료제로 사용한 ECHELON-2 임상시험 결과를 구두 세션에서 발표

초록 18편에서 다발성 골수종, 림프종, 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군 등 다케다의 혈액 종양 치료제 포트폴리오에 대한 광범위한 연구 결과 요점 강조

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Takeda Pharmaceutical Company Limited 도쿄증권거래소 4502
2018-11-05 10:30
케임브리지, 매사추세츠/오사카, 일본--(Business Wire / 뉴스와이어)--다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited, 이하 ‘다케다’)(도쿄증권거래소: 4502)이 샌디에이고에서 2018년12월1~4일 개최되는 제60회 미국혈액학회(ASH) 연례 학술 회의에서 회사가 후원하는 총18편의 초록을 발표할 예정이라고 1일 밝혔다.

다케다는 이번에 자사의 혈액 종양 치료제 전체 포트폴리오에 대한 새로운 임상시험 데이터를 발표할 예정이다. 특히, 다케다는 3상 TOURMALINE-MM3 임상과 ECHELON-2임상시험 데이터를 발표한다.

다케다 글로벌 종양사업 부문 사장인 크리스토프 비안치(Christophe Bianchi) 박사는 “다케다는 2건의 3상 임상시험과 파이프라인 임상시험 데이터의 발표를 통해 회사가 혈액 암 환자 치료 방식을 향상시키는 새로운 치료 옵션에 관한 증거 자료의 분량을 계속 늘리고 있다”며 “프로테아좀(proteasome) 억제제를 평가한 최초의 유일한 위약 대조 3상 임상시험인 TOURMALINE-MM3 임상의 긍정적인 데이터는 자가 조혈모세포 이식술 후 ‘닌라로(NINLARO)’로 유지치료 한 결과 무진행 생존률(PFS)이 대조 환자군 보다 향상된 것으로 나타남으로써 현재 치료 옵션이 제한적인 환자들에게 ‘닌라로’를 유지 치료제로 사용할 수 있는 가능성을 분명히 보여주고 있다. 또한 ECHELON-2 임상시험의 긍정적인 데이터는 이전에 치료 받지 않은 CD30양성 말초 T세포 림프종 환자를 대상으로 ‘애드세트리스(ADCETRIS)’를 화학요법과 병용한 결과 PFS와 전반적 생존률(OS)이 대조 환자군 보다 우수한 것으로 나타난 것은 표준 치료법이 몇 십년 동안 변하지 않은 상황에서 ‘애드세트리스’가 치료제로서의 잠재성이 있다는 것을 보여 주는 중요한 일”이라고 말했다.

올해 미국혈액학회 회의에서는 고용량 치료제(HDT)와 자가 조혈모세포 이식술(ASCT)에 반응을 보인 다발성 골수종으로 진단된 성인 환자를 대상으로 ‘닌라로’(익사조밉)를 유지 요법으로 사용하여 그 효능을 평가한 3상 TOURMALINE-MM3임상시험 데이터가 12월2일(일) 오전7시30분(태평양 표준시[PT]) 구두 세션에서 최초로 발표될 예정이다. TOURMALINE-MM3임상시험에서는 독립검토위원회(IRC)가 평가한 결과 ‘닌라로’가 위약에 비해PFS를 통계적으로 유의미하게 향상시켜 1차 평가지표에 도달했다. TOURMALINE-MM3임상에서는 새로운 안전성 증상이 발견되지 않았으며 ‘닌라로’를 유지 요법으로 사용했을 때 안전성 프로필은 ‘닌라로’를 단일 제제로 사용했을 때 보고된 결과와 일치했다. 현재 ‘닌라로’는 자가 조혈모세포 이식술 후 유지요법에 단일제제로 사용하는 것이 승인되지 않았다.

3상 ECHELON-2임상시험 결과는 12월3일(월) 오후 6시15분(PT)에 열리는 구두 세션에서 발표될 예정이다. 이 임상시험에서는 ‘애드세트리스’(브렌툭시맙 베도틴)와 CHP(사이클로포스파마이드, 독소루비신, 프레드니솔론)의 병용 치료가 CHOP(사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니솔론)을 사용한 대조 환자군에 비해 PFS가 통계적으로 유의미하게 향상된 것을 입증했다. ECHELON-2임상시험의 핵심 데이터는 2018년10월에 보고됐다. 이 임상시험 결과, ‘애드세트리스’와 CHP의 병용 치료가 독립검토기관(IRF; 위험비=0.71; p값=0.0110)이 평가했을 때 PFS가 대조 환자군에 비해 우수하다는 것이 입증됐다. 전반적 생존률(OS) 을 포함한 모든 핵심 2차 평가지표는 ‘애드세트리스’와 CHP병용 환자군이 관리가 가능한 안전성 프로필과 함께 통계적으로 유의미하게 우수했다. 현재 ‘애드세트리스’는 말초T세포 림프종(PTCL)의 1차 치료제로 승인되지 않았다.

이밖에 다케다의 폭넓고 깊이 있는 연구 및 개발 결과는 몇 차례의 발표를 통해 다발성 골수종, 림프종, 만성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군(MDS) 등에 중점을 두고 더 공개될 예정이다.

다케다 종양사업부가 후원하여 미국혈액학회(ASH) 2018년 회의에서 발표하기로 수락된 18개 초록은 아래와 같다.

주: 모든 시간은 태평양 표준시이다.

애드세트리스(ADCETRIS)(브렌툭시맙 베도틴)

· ECHELON-2임상시험: CD30양성 말초T세포 림프종 환자에 대한 브렌툭시맙 베도틴과 CHP의 병용(A+CHP) 1차 치료와 CHOP 1차 치료를 비교한 무작위, 이중맹검, 활성 대조 3상 임상시험 결과(The ECHELON-2 Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Active-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin and CHP (A+CHP) Versus CHOP in the Frontline Treatment of Patients with CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas). 초록997. 구두 발표. 2018년12월3일(월), 오후6시15분 - 7시45분(샌디에이고 컨벤션 센터, 룸6F).

· 이전에 치료 받지 않은 고전적 호지킨 림프종 고령 환자: 3상 ECHELON-1임상연구 결과의 세밀한 분석(Older Patients (pts) with Previously Untreated Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): A Detailed Analysis from the Phase 3 ECHELON-1 Study). 초록1618. 2018년12월1일(토), 오후6시15분 - 8시15분(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).

· 균상식육종 환자에 대한 브렌툭시맙 베도틴과 의사가 선택한 치료제를 사용한 3상 ALCANZA임상시험에서 CD30수치나 대세포 형질전환 상태에 상관없이 브렌툭시맙 베도틴의 임상 효능이 우수함(Superior Clinical Benefit of Brentuximab Vedotin in Mycosis Fungoides Versus Physician’s Choice Irrespective of CD30 Level or Large Cell Transformation Status in the Phase 3 ALCANZA Study). 초록1646. 2018년12월1일(토), 오후6시15분 - 8시15분(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).

· III기 또는 IV기 호지킨 림프종 청소년 및 젊은 성인 환자에 대한 브렌툭시맙 베도틴과 화학요법의 병용 치료: 3상 ECHELON-1임상시험에서의 소 집단 분석(Brentuximab Vedotin with Chemotherapy in Adolescents and Young Adults (AYA) with Stage III or IV Hodgkin Lymphoma: A Subgroup Analysis from the Phase 3 ECHELON-1 Study). 초록1647. 2018년12월1일(토), 오후6시15분 - 8시15분(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).

· 진행된 단계의 고전적 호지킨 림프종 환자에 대한 브렌툭시맙 베도틴과 화학요법의 병용 치료: 3상 ECHELON-1임상시험에서의 조정된 무진행 생존률과 전통적 방식의 무진행 생존률 평가(Brentuximab Vedotin Plus Chemotherapy in Patients with Advanced-Stage Classical Hodgkin Lymphoma[cHL]: Evaluation of Modified Progression-Free Survival[mPFS] and Traditional PFS in the Phase 3 ECHELON-1 Study). 초록2904. 2018년12월2일(일), 오후6시 - 8시(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).

· 3상 ECHELON-1 임상시험에서 ‘애드세트리스’+ AVD(아드레마이신, 빈블라스틴, 다카바진) 또는 ABVD(아드레마이신, 블레오마이신, 빈블라스틴, 다카바진)를 투여 받은 말초신경병증 환자의 질환 해소(Resolution of Peripheral Neuropathy[PN] in Patients Who Received A+AVD or ABVD in the Phase 3 ECHELON-1 Trial). 초록2921. 2018년12월2일(일), 오후6시 - 8시(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).

· 새로 진단된 진행된 단계의 고전적 호지킨 림프종 소아 환자에 대해 브렌툭시맙 베도틴+독소루비신, 빈블라스틴, 다카바진을 사용하여 안전성, 내약성 및 임상2상 권장용량을 평가한 1/2상 임상시험 중 1상 임상 결과(Phase 1 Results From a Phase 1/2 Study to Assess the Safety, Tolerability and Recommended Phase 2 Dose[RP2D] of Brentuximab Vedotin plus Doxorubicin, Vinblastine and Dacarbazine[A+AVD] in Pediatric Patients[Pts] with Advanced Stage Newly Diagnosed Classical Hodgkin Lymphoma[cHL]). 초록1644. 2018년12월1일(토), 오후6시15분 - 8시15분(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).

다발성 골수종/닌라로(NINLARO™)(익사조밉)

· 새로 진단된 다발성 골수종 환자에 대한 자가 조혈모세포이식술 후 경구용 프로테아좀 억제제의 유지 요법이 무진행 생존기간을 연장: 3상 TOURMALINE-MM3임상시험(Maintenance Therapy with the Oral Proteasome Inhibitor[PI] Ixazomib Significantly Prolongs Progression-Free Survival[PFS] Following Autologous Stem Cell Transplantation[ASCT] in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma[NDMM]: Phase 3 TOURMALINE-MM3 Trial). 초록301. 구두 발표. 2018년12월2일(일), 오전7시30분 - 9시(메리어트 마퀴스 샌디에이고 마리나, 그랜드 볼룸7).

· 비 표준적 NF-KB가 활성화된 재발성/불응성 다발성 골수종 환자에 대해 Rd(레날리도마이드+덱사메타손) 중추 요법에 익사조밉을 추가한 결과, 임상 효능이 향상- TOURMALINE-MM1임상시험 결과(Addition of Ixazomib to an Rd Backbone Improves Clinical Benefit in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma[RRMM] Patients[Pts] with Non-Canonical NF-KB Activation - Results from the TOURMALINE-MM1 Study). 초록473. 구두 발표. 2018년12월2일(일), 오후4시30분 - 6시(메리어트 마퀴스 샌디에이고 마리나, 그랜드 볼룸7).

· 재발성/불응성 다발성 골수종 환자의 치료 선호도: 환자들은 효능을 내약성과 균형을 유지하려고 하나?(Patient Treatment Preferences for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Are Patients Willing to Trade Off Efficacy for Tolerability?). 초록614. 구두 발표. 2018년12월3일(월), 오전7시 - 8시30분(샌디에이고 컨벤션 센터, 룸11B).

· 재발성/불응성 다발성 골수종 환자에 대한 익사조밉과 레날리도마이드-덱사메타손 병용 치료 - 일상적 임상 치료 효과와 3상 TOURMALINE-MM1임상시험의 효능이 비슷함: INSIGHT MM관찰 연구 결과와 체코에서 등록한 단일클론 감마글로블린병증 환자에 대한 연구 결과의 종합분석(Ixazomib Plus Lenalidomide-Dexamethasone[IRd] in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (MM) Patients[Pts] - Effectiveness in Routine Clinical Practice Is Similar to the Efficacy in the Phase 3 TOURMALINE-MM1 Trial: A Pooled Analysis from the INSIGHT MM Observational Study and the Czech Registry of Monoclonal Gammopathies[RMG]). 초록1971. 2018년12월1일(토), 오후6시15분 - 8시15분(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).

· 스페인의 재발성/불응성 다발성 골수종 환자의 사회 인구학적 특성과 사회적 관점: CHARISMMA임상시험의 중간 분석(Socio-Demographic Features and Societal Perspective of Relapse and/or Refractory Multiple Myeloma[RRMM] Patients in Spain: An Interim Analysis of CHARISMMA Study). 초록2300. 2018년12월1일(토), 오후6시15분 - 8시15분(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).

· INSIGHT MM 전향적 관찰 임상연구에서 새로 진단받은 다발성 골수종 환자의 이식술 후 상태가 유도 요법의 선택에 영향을 주지 않는 것으로 나타남(Transplant Status Does Not Impact the Selection of Induction Regimens for Newly Diagnosed Multiple Myeloma[NDMM] Patients[Pts] in the INSIGHT MM Prospective, Observational Study). 초록3289. 2018년12월2일(일), 오후6시 - 8시(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).

· 국제 병기분류 체계 안에서 진행성 다발성 골수종 환자의 예측 생존 변수의 동적 변화(Dynamic Changes in International Staging System As a Predictor of Survival Outcome in Patients with Advanced Multiple Myeloma). 초록4438. 2018년12월3일(월) 오후6시 - 8시(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).

아이클루시그(ICLUSIG®)(포나티닙)

· 만성 골수성 백혈병 환자에 대한 실제 치료에서 각기 다른 티로신 인산화효소 억제제로 인해 발생한 심혈관 사건의 비교(Real-World Comparisons of Cardiovascular Events between Different Tyrosine Kinase Inhibitors Among Patients with Chronic Myeloid Leukemia). 초록3567. 2018년12월2일(일), 오후6시 - 8시(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).

파이프라인(림프종, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군)

· 영국, 프랑스, 독일의 미만성 거대B세포 림프종과 소포성 림프종 환자의 1차 및 2차 치료 시 환자의 특성 및 치료 형태(Patient Characteristics and Treatment Patterns in the First-Line and Second-Line Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Follicular Lymphoma in the United Kingdom, France, and Germany). 초록4234. 2018년12월3일(월), 오후6시 - 8시(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).

· 건강한 대상자에 대한 세포용해성 CD38항체인 TAK-079의 단독 투여: 내약성, 약물동태학 및 약력학(A Single Administration of the Cytolytic CD38 Antibody TAK-079 to Healthy Subjects: Tolerability, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics). 초록3249. 2018년12월2일(일), 오후6시 - 8시(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).

· 골수형성이상 증후군 환자가 직접 보고한 결과의 분석: EORTC(유럽 암연구 및 치료기구)의 라이브러리 중에서 맞춤형으로 선택한 약물이 EORTC QLQ(전신 건강 상태)-C30을 향상시킬 수 있나?(Assessing Patient-Reported Outcomes in People with Myelodysplastic Syndromes: Can a Customized Selection of Items from the EORTC Library Enhance the EORTC QLQ-C30?). 초록4856. 2018년12월3일(월), 오후 6시 - 8시(샌디에이고 컨벤션 센터, 홀GH).
미국혈액학회에 관한 자세한 정보는 웹사이트(https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/) 참조.

애드세트리스(ADCETRIS) 개요

애드세트리스(ADCETRIS: 브렌툭시맙 베도틴)는 효소 절단성 링커에 의해 미세소관차단제 MMAE(monomethyl auristatin E)와 결합된 항-CD30 단일클론 항체로 구성된 ADC이며 시애틀 제네틱스의 특허 기술로 만들어졌다. ADC는 링커 시스템을 채용해 혈류 내에서 안정적으로 존재하나 CD30 발현 종양세포로 내재화돼 MMAE를 방출한다.

ADCETRIS 정맥주입 주사는 다음 증상이 있는 성인 환자들에 대해 5개 징후에 대해 FDA 승인을 받은 바 있다. (1) 과거에 치료가 이뤄지지 않은 전형적 호지킨 림프종(cHL) 환자의 경우 화학요법과 결합 치료 방식으로 (2) 자가조혈모세포 이식(auto-HSCT) 후 cHL 재발 또는 증상악화의 위험성이 높은 경우 (3) Auto-HSCT의 실패 또는 auto-HSCT 후보자가 아닌 경우 다중약물 화학요법을 최소한 2차례 시도해서 실패한 경우의 cHL (4) 실패 또는 다중약물 화학요법을 최소한 한 차례 시도해서 실패한 경우의 sALCL (5) 과거에 조직적인 치료를 받지 않은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 또는 CD30-표현성 균상식육종(CD30-expressing mycosis fungoides, MF).

2013년에 캐나다 연방보건부(Health Canada)는 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 sALCL에 대해 조건부로 애드세트리스 허가를 부여했다. 그리고 자가조혈모세포이식술(ASCT) 후에 질환의 재발 또는 진행 위험성이 높아진 호지킨 림프종 환자의 통합 치료를 위해 조건 없는 승인을 부여했다.

ADCETRIS는 2012년 10월 EU 집행위로부터 조건부 마케팅 승인을 받은 바 있다. 유럽에서 승인을 얻은 징후로는 (1) ASCT 이후 CD30 양성 반응을 보이는 성인 재발성·난치성 호지킨 림프종 환자에 대한 치료 또는 ASCT나 다중약물 화학요법이 적절한 치료 옵션이 아닌 경우 최소한 두 차례의 다른 치료를 거쳤을 경우 (2) 재발성·난치성 sALCL 증상이 있는 성인 환자에 대한 치료 (3) ASCT 이후 재발 또는 증상악화의 위험성이 높은 CD30 양성 호지킨 림프종 성인 환자에 대한 치료 (4) 최소한 한 차례의 조직적인 치료를 거친 CD30 양성 피부 T셀 림프종(CTCL) 성인 환자에 대한 치료 등이 포함된다.

‘애드세트리스’는 70개국 이상의 규제당국으로부터 재발성 또는 불응성 호지킨 림프종 및 전신 역형성 대세포 림프종(sALCL) 환자 치료제로 시판 허가를 받았다. 중요한 안전성 정보는 아래에 나와 있다.

‘애드세트리스’는 최전선 호지킨 림프종 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(ECHELON-1)과 CD30-양성 말초T세포 림프종 환자를 대상으로 하는 3상 임상시험(ECHELON-2)을 포함한 70여건의 임상시험과 다른 유형의 CD30-양성 악성종양 환자를 대상으로 하는 다수의 임상시험을 통해 광범위하게 평가되고 있다.

시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스를 공동 개발하고 있다. 양사의 업무 협력 협약에 따라 시애틀 제네틱스는 미국과 캐나다의 애드세트리스 판매권을 가지며 다케다는 그 외 국가에서 애드세트리스를 판매할 권한을 갖는다. 시애틀 제네틱스와 다케다는 애드세트리스의 50:50 비율로 공동 개발 비용을 부담하고 있다. 단 일본에서는 다케다가 개발 비용 전액을 댄다.

‘애드세트리스’(브렌툭시맙베도틴) 유럽연합 중요 안전성 정보

처방을 하기 전에 제품특성요약서(SmPC)를 참조하도록 해야 한다.

금기 사항

‘애드세트리스’는브렌툭시맙베도틴과 그 첨가제에 과민증이 있는 환자에게 사용해서는 안 된다. 또한 ‘애드세트리스’와 블레오마이신(bleomycin)을 함께 사용하면 폐독성을 유발하므로 이들 두 약물을 병용해서는 안 된다.

특별 경고 및 주의 사항

진행성 다초점백색질뇌증(PML): ‘애드세트리스’로 치료받은 환자는 존 커닝햄 바이러스(JCV)가 재활성화 되어 PML이 발생하고 사망할 수 있다. 이전에 항암화학요법 치료를 여러 번 받은 후 ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 PML이 발생한 것으로 보고됐다. 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)은 중추신경계의 탈수초성 희귀질환으로서 잠복해 있던 JC 바이러스가 재활성화 됨에 따라 발생하며 때로 치명적일 수도 있다.

따라서 신경, 인지, 행동 상의 징후와 증세를 주의 깊게 관찰하여 PML 여부를 판단해야 한다. 가장 바람직한 PML 진단 방법은 신경전문의 상담과 가돌리늄 강화된 자기공명영상(MRI)을 통한 뇌 촬영, 뇌척수액 검사로 폴리메라아제 연쇄 반응을 통한 JC 바이러스 DNA 검출, 뇌 생검법을 통한 JC 바이러스 검출 등이 있다. 폴리메라아제 연쇄 반응에서 JC 바이러스가 검출되지 않았다고 해서 PML 가능성을 완전히 배제할 수는 없다. 다른 대체 진단방법이 시도되지 않을 경우 추가적인 검사와 평가가 반드시 필요하다. PML 진단이 확정될 경우 다른 의심되는 PML 치료법을 즉시 중단하고 ADCETRIS도 영구적으로 중단해야 한다.

환자가 미처 의식하지 못하는 PML 증상(인지, 신경, 정신의학적 증상)에 대해서도 비상한 관심을 가져야 한다.

췌장염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 급성 췌장염이 발생한 것으로 관찰됐다. 치명적 결과가 보고된 일도 있다. 환자들은 급성 췌장염을 시사할 수 있는 복통이 새로 일어나거나 악화되는지를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 환자 평가 방식은 신체 검사, 혈청 아밀라아제 및 혈청 리파제에 대한 실험실 평가, 초음파 검사 및 기타 적절한 진단 방법 등 복부 영상 촬영이다. 급성 췌장염 발생이 의심되면 ‘애드세트리스’ 투약을 중단해야 한다. 급성 췌장염 진단이 확인되면 ‘애드세트리스’의 사용을 중지해야 한다.

폐독성: 폐장염, 간질성 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 등 때로 치명적일 수 있는 폐 독성효과가 ADCETRIS 치료 환자들 사이에서 보고된 바 있다. 아직까지 이들 질병과 ADCETRIS 간의 인과관계는 확정되지 않았으나 폐에 대한 독성효과의 위험을 배제할 수는 없다. 폐 관련 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 이에 대해 즉각적인 평가와 치료가 필요하다. 평가 중 및 증상이 호전되기 전까지는 새로운 약물 투여를 중단할 필요가 있다.

중증 감염 및 기회 감염: ‘애드세트리스’로 치료한 환자에서 폐렴, 포도구균성균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 대상포진, 폐포 자충 폐렴, 구강 칸디다증 등 중증 감염이 보고됐다. 중증감염 및 기회 감염이 일어날 가능성이 있으므로 치료 중에 환자를 주의 깊게 추적 관찰해야 한다.

주입 관련 반응(IRR): ‘애드세트리스’ 주입 후 즉시 그리고 시간이 지난 후에 주입관련 반응(IRR)과 아나필락시스(anaphylaxis: 항원-항체 면역 반응이 원인이 되어 발생하는 급격한 전시 반응)이 나타났다. 이 약물을 주입하는 동안과 주입 후 환자들을 주의 깊게 추적 관찰해야 한다. 만일 아나필락시스가 발생하면 ‘애드세트리스’의 투여를 즉시 그리고 영구히 중지하고 적절한 의학적 요법을 사용해야 한다. 만일 IRR이 나타나면 주입을 중단하고 의학적으로 적절히 관리해야 한다. 증상이 해소된 후에는 더 느린 속도로 주입을 재개할 수 있다. 과거에 IRR 경험이 있는 환자는 주입하기 전에 미리 약물을 시험적으로 투여해 봐야 한다. ‘애드세트리스’에 대한 항체가 있는 환자는 IRR이 더 자주 그리고 더 심하게 나타난다.

종양 용해 증후군(TLS): ‘애드세트리스’를 사용한 환자에서 종양 용해 증후군(TLS)이 나타난 것으로 보고됐다. 종양이 빠르게 확산되고 종양 부담이 큰 환자는 TLS 위험성이 있다. 이러한 환자들은 면밀히 추적 관찰하고 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

말초신경병증(PN): ‘애드세트리스’ 치료를 받으면 감각적이고 동작에 영향을 미치는 말초신경병증(PN)을 유발할 수 있다. ‘애드세트리스’로 인해 일어나는 PN은 대부분의 경우 누적되고 가역적이다. 환자들은 지각 감퇴, 지각 과민, 지각 이상, 신체적 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 무력감 등 PN증상이 나타나는 지를 추적 관찰해야 한다. PN증상이 새로 나타나거나 악화되는 환자는 ‘애드세트리스’ 사용을 지연시키거나 용량을 줄이거나 중단해야 할지 모른다.

혈액 독성: ‘애드세트리스’를 투여하면 3급 또는 4급의 빈혈, 혈소판 감소증, 오래 지속되는(1주일 또는 그 이상) 3급 또는 4급의 백혈구 감소증이 발생할 수 있다. 약물을 투여하기 전에 매번 혈구 수치를 추적 관찰해야 한다.

호중구감소증: 호중구감소증이 보고됐다. 환자들은 열이 나는지 면밀히 추적 관찰하고 호중구감소증이 발생하면 최선의 의료 관행에 따라 관리해야 한다.

스티븐-존슨 증후군(SJS): ‘애드세트리스’ 사용 환자에서 스티븐-존슨 증후군(SJS)과 독성 표피 괴사융해(TEN)가 발생한 것으로 보고됐다. 치명적인 결과도 나온 것으로 보고됐다. 만일 SJS나 TEN이 발생하면 ‘애드세트리스’ 치료를 중단하고 적절히 치료해야 한다.

위장관(GI) 합병증: 장폐쇄증, 장폐색, 전(全)장염, 호중구감소성 장염, 미란, 궤양, 천공, 출혈 등 일부 치명적인 증상을 포함한 위장관(GI) 합병증이 보고됐다. 위장관 증상이 새로 나타나거나 악화되면 즉시 평가하고 적절히 치료해야 한다.

간독성: 알라닌 아미노전달효소(ALT)와 아스파르트산아미노전달효소(AST)가 상승한 것으로 보고됐다. 치명적 결과를 포함한 중증 간독성이 발생하기도 했다. ‘애드세트리스’로 치료를 시작하기 전에 간 기능을 검사하고 이를 사용하는 동안 환자를 정기적으로 추적 관찰해야 한다. 간독성이 나타나는 환자는 ‘애드세트리스’의 사용을 지연시키거나 용량을 조정하거나 사용을 중단해야 할 필요가 있다.

고혈당증: 당뇨병 병력이 있거나 없고 체질량지수(BMI)가 높아진 환자에게 약물을 시험 사용하는 동안 고혈당증이 나타난 것으로 보고됐다. 하지만 고혈당증이 나타나는 환자는 누구나 혈청 당도를 면밀히 추적 관찰해야 한다. 적절한 당뇨병 치료를 해야 한다.

신장 및 간기능 장애: 신장 및 간기능 장애를 경험한 환자는 제한적이다. 이용 가능한 데이터에 따르면 단메틸화아우리스타틴E(MMAE) 청소율이 심한 신장 장애, 간기능 장애, 낮은 혈청 알부민 농도에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 것으로 나타났다.

CD30+ CTCL: 균상식육종(MF)과 원발성 피부 역형성 대세포 림프종(pcALCL) 이외의 CD30+CTCL 서브 유형의 경우 치료효과의 크기는 충분한 증거가 부족한 까닭에 아직까지 밝혀지지 않고 있다. 두 차례에 걸친 단일 환자군 ADCETRIS 2기 연구에서 세자리 증후군(Sézary syndrome)과 림프종양구진증(LyP), 복합성 CTCL 조직반응 서브 유형이 나타났다. 이들 데이터는 다른 CTCL CD30+ 서브 유형에도 그 효과성과 안전성이 외삽 추정될 수 있음을 보여준다. 개별 환자 별로 편익-리스크를 주의 깊게 평가하고 다른 CD30+ CTCL 환자들에 대해서도 주의를 기울여 투약해야 한다.

첨가제에 나트륨 함유: 이 의약품에는 1회 투여량 당 최대 2.1mmol(또는47 mg)의 나트륨이 함유되어 있다. 나트륨 섭취를 억제하는 환자에게는 이점을 고려해야 한다.

상호 작용

‘애드세트리스’와 함께 강력한 CYP3A4 및 P-gp억제제를 사용하는 환자는 백혈구 감소증 위험성이 높아질 가능성이 있으므로 면밀히 추적 관찰해야 한다. ‘애드세트리스’와 CYP3A4유도제를 병용해도 ‘애드세트리스’의 혈장 노출을 변경하지 않지만 MMAE 대사물질의 혈장 농도를 측정 가능할 정도로 낮추는 것으로 나타났다. ‘애드세트리스’는 CYP3A4 효소로 대사되는 의약품에 대한 노출을 변경하지 않을 것으로 보인다.

임신: 가임 여성은 ‘애드세트리스’ 사용기간과 사용 후 6개월이 되기까지는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용해야 한다. 동물을 대상으로 한 연구에서는 생식 독성이 나타났지만 임신한 여성이 ‘애드세트리스’를 사용한 연구 데이터는 없다. 임신 기간 중에는 태아에 대한 잠재적 위험성 보다 임신 여성에 대한 유익성이 더 크지 않는 한 ‘애드세트리스’를 사용하면 안 된다. 임신 여성이 이 약물로 치료해야 할 경우는 태아에 대한 잠재적 위험성을 분명히 알려주어야 한다.

모유 수유: ‘애드세트리스’나 그 대사 물질이 모유에 배출되는지 여부에 대한 데이터가 없기 때문에 신생아/유아에 대한 위험성을 배제할 수 없다. 잠재적 위험성이 있으므로 모유 수유를 중단할 것인지 아니면 ‘애드세트리스’의 치료를 중단/자제할 것인지를 결정해야 한다.

생식력: ‘애드세트리스’는 비임상 연구에서 고환 독성을 야기하여 남성의 생식력을 변경시킬 가능성이 있는 것으로 나타났다. 이 약물로 치료받는 남성은 치료기간과 마지막 투약 후 최대 6개월 동안은 아버지가 되지 말 것을 권한다.

기계 조작 및 사용 능력과 관련된 효과: ADCETRIS는 복용자가 기계를 조작하고 사용하는데 심대한 영향을 끼치지 않는다.

부작용

가장 흔하게 발생하는 거부반응(≥10%)은 감염증, 말초감각 신경장애, 메스꺼움, 피로증, 설사, 발열, 상기도감염, 중성구감소증, 발진, 기침, 구토, 관절통, 말초운동신경병증, 주사 관련 반응, 가려움증, 변비, 호흡곤란, 체중감소, 근육통, 복통 등이다.

가장 심각한 약물에 대한 거부반응으로는 폐렴, 급성 호흡곤란 증후군, 두통, 중성구감소증, 혈소판감소증, 변비, 설사, 구토, 메스꺼움, 발열, 말초운동신경병증, 말초감각 신경장애, 고혈당증, 탈수초성 다발성 신경병증, 종양용해증후군, 스티븐스-존슨 증후군 등이 있다. 심각한 약물 거부반응은 전체 환자들 중 12% 정도에 나타난다. 독특하게 심각한 약물 거부반응의 빈도는 ≤1%이다.

애드세트리스(성분명: 브렌툭시맙베도틴) 미국 중요 안전성 정보

돌출 주의문(BOXED WARNING)

진행성 다초점뇌백질증(PML): 애드세트리스를 투여하는 환자에게서 PML및 사망을 초래하는 JC 바이러스 감염이 발생할 수 있다.

약물금기사항

애드세트리스와 블레오마이신의 병용은 폐독성(간질 침윤 및/또는 염증)을 유발할 수 있어 금지되어 있다.

경고 및 주의사항

· 말초 신경병증(Peripheral neuropathy): 애드세트리스 치료는 주로 감각적인 말초 신경병증을 유발할 수 있다. 말초 운동 신경병증 사례가 보고되기도 했다. 애드세트리스로 유발된 말초 신경병증은 누적성이 있다. 감각 저하, 감각 과민, 감각 이상, 불편, 작열감, 신경병증 통증 또는 쇠약 등의 신경병증 증상에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 용량을 조절해야 한다.

· 아나필락시스 및 주입 부작용: 애드세트리스 투여로 아나필락시스를 포함한 주입 관련 부작용이 발생했다. 약물 투여 시 환자를 면밀히 주시해야 한다. 주입 부작용이 발생하면 주입을 일시 중단하고 적절한 의학적 조치를 취해야 한다. 아나필락시스가 발생하면 투여를 즉시 영구적으로 중단하고 적절한 의학적 치료를 시행해야 한다. 이전에 주입관련 반응(IRR)이 나타난 환자에게는 후속 주입을 실시하기 전에 약물을 사용해야 한다. 사전에 사용할 수 있는 약물은 아세트아미노펜(acetaminophen), 항히스타민제, 코르티코스테로이드(corticosteroid) 등이다.

· 혈액 독성: 애드세트리스 투여 시 지속적인(1주 이상) 중증 호중구감소증과 3등급 또는 4등급의 혈소판 감소증 또는 빈혈이 발생할 수 있다. 열성 호중구감소증도 보고됐다. 각 용량을 투여하기 앞서 전혈구수를 측정하고 3등급 또는 4등급 혈소판 감소증 환자의 경우 전혈구수 검사를 더 자주 실시해야 한다. 발열이 있는 환자는 보다 면밀한 모니터링이 필요하다. 3등급 또는 4등급의 호중구감소증이 진행될 경우 투여 연기, 투여량 경감, 투여 중단 또는 이후 투여 시 G-CSF 예방치료를 고려해야 한다.

· 중대한 감염 및 기회감염: 애드세트리스로 치료받은 환자에게서 폐렴, 균혈증, 패혈증/패혈성 쇼크(사망 초래 경우 포함)가 보고된 바 있다. 환자 치료 시 박테리아성, 진균성, 바이러스성 감염 발생을 면밀히 주시해야 한다.

· 종양용해증후군(TLS): 급속하게 증식되는 종양 환자 및 종양 부담이 높은 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.

· 중증 신장애 독성 증가: 중증 신장애 환자에서 정상 신기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중증 신장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 중등도 또는 중증 간장애 독성 증가: 중등도 또는 중증 간장애 환자에서 정상 간기능 환자에 비해 3등급 이상의 이상반응과 사망 빈도가 높게 나타났다. 중등도 또는 중증 간장애 환자에 대해서는 애드세트리스 사용을 금해야 한다.

· 간독성: 애드세트리스 투여 시 사망을 포함한 심각한 간 독성 사례가 발생했다. 사례는 전이효소 및/또는 빌리루빈 증가를 포함해 간세포성 손상과 일치했으며 애드세트리스 최초 투여 또는 재투여 후 나타났다. 기존의 간질환, 간효소 수치 상승, 병용 약품도 위험을 높일 수 있다. 간효소와 빌리루빈을 면밀히 모니터해야 한다. 간독성이 새로 나타났거나 악화됐거나 재발한 환자는 애드세트리스 연기, 투여량 조정 또는 중단이 필요할 수 있다.

· 진행성 다병소성백질뇌병(PML): 애드세트리스 치료 환자에서 PML과 사망을 초래한 JC 바이러스 감염이 보고됐다. 증상의 최초 발생은 애드세트리스 요법 개시 후 다양한 시기에 나타났으며 일부 경우 최초 노출 후 3개월 이내에 발생했다. 애드세트리스 치료 외에 기타 가능한 원인 요인으로는 면역억제를 유발할 수 있는 이전의 치료와 내재 질환이 포함된다. 새로 중앙 신경계 이상 징후나 증상이 발현된 환자에 대해서는 PML 진단을 고려해야 한다. PML이 의심될 경우 애드세트리스 투여를 일시 유보하고 PML이 확진될 경우 애드세트리스 투여를 영구적으로 중단해야 한다.

· 폐독성: 폐렴, 간질성 폐질환, 급성 호흡곤란 증후군을 포함한 비감염성폐독성이 보고됐으며 일부 치명적 사례도 나타났다. 기침과 호흡곤란을 포함한 폐독성 징후와 증상을 면밀히 모니터링해야 한다. 폐 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 평가 도중과 증상이 개선될 때까지 애드세트리스 투여를 유보해야 한다.

· 중증 피부 반응: 애드세트리스 투여시 스티븐스-존스 신드롬(SJS)과 독성표피괴사융해(TEN)가 보고됐다. 일부 치명적 사례도 나타났다. SJS나 TEN이 발생할 경우 애드세트리스 투여를 중단하고 적절한 치료를 해야 한다.

· 위장관(GI) 합병증: 애드세트리스 치료 환자에게서 천공, 출혈, 미란, 궤양, 장폐색, 장염, 호중구감소증, 장폐색증 등 치명적이고 심각한 GI 합병증이 보고됐다. 기존 GI에 림프종이 더해질 경우 천공의 위험성이 높아질 수 있다. GI 증상이 새로 나타나거나 악화될 경우 신속한 진단 평가와 적절한 치료가 이뤄져야 한다.

· 태아 독성: 동물 실험에서 나타난 기전에 비춰 볼 때 ‘애드세트리스’는 태아에게 치명적 피해를 입힐 수 있다. 가임 여성에게는 태아에 대한 위험성을 알리고 ‘애드세트리스’ 치료 기간 중과 최종 투여 후 최소 6개월간 임신을 피하도록 해야 한다.

가장 흔하게 나타나는 (20%이상) 이상 반응: 말초감각 신경장애, 피로, 메스꺼움, 설사, 호중성 백혈구 감소증, 상기도 감염증, 발열 등이다.

약물 상호작용

강력한 CYP344 저해제나 유도제 또는 P-gp와 병용 시 MMAE 방출에 영향을 줄 가능성이 있다.

특정 인구집단의 약물 사용:

중등도 또는 중증 간장애나 중증 신장애 환자에서 MMAE 노출과 이상반응이 증가했다. 사용을 피해야 한다.

가임 여성을 성적 파트너로 둔 남성은 애드세트리스 치료 기간과 애드세트리스 최종 투여 이후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고된다.

환자는 임신 사실을 즉각 보고하고 애드세트리스 투여 중 수유를 피하도록 권고된다.

돌출 경고를 포함한 이 밖의 중요 안전성 정보는 웹사이트(www.seattlegenetics.com 또는 www.ADCETRIS.com)에 게재된 애드세트리스 처방정보 전문에서 찾아볼 수 있다.

‘아이클루시그’(ICLUSIG®)(포나티닙) 정

‘아이클루시그’는 키나아제 억제제이다. ‘아이클루시그’는 만성 골수성 백혈병(CML)과 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL)에서 발현되는 비정상 타이로신 키나아제인 BCR-ABL1을 주요 표적으로 하고 있다. ‘아이클루시그’는 BCR-ABL1의 작용을 억제하기 위한 아리아드(ARIAD)의 전산 및 구조 기반 의약품 디자인 플랫폼을 사용하여 설계됐다. ‘아이클루시그’는 BCR-ABL1자체 뿐 아니라 승인된 다른 타이로신 키나아제 억제제(TKI)에 내성을 가진 T315I돌연변이를 포함하여 치료제에 내성을 가진 동형 단백질을 표적으로 한다. 미국 식약청(FDA)에서 2016년11월 승인 받은 ‘아이클루시그’는 유럽연합(EU), 호주, 스위스, 이스라엘, 캐나다, 일본에서도 승인을 받았다.

‘아이클루시그’의 미국 내 적응증은 아래와 같다.

· 적응증을 가진 다른 TKI치료제가 없는 만성기, 가속기, 급성기 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 성인 환자의 치료

· T315I양성 만성 골수성 백혈병(만성기, 가속기 또는 급성기) 성인 환자 또는 T315I양성Ph+ ALL 성인 환자의 치료

사용의 제한: ‘아이클루시그’는 새로 진단된 만성기 CML환자 치료를 위한 적응증이 없으며 그러한 환자 치료가 권장되지 않는다.

아이클루시그(포나티닙) 미국 주요 안전성 정보

경고: 동맥 폐쇄, 정맥 혈전색전증, 심부전, 간독성

전체 돌출 경고문은 처방 정보 전문에서 확인할 수 있다.

· ‘아이클루시그’(포나티닙)로 치료 받은 환자의 최소 35%에서 치명적인 심근경색, 뇌졸중, 뇌의 대동맥 협착, 중증 말초 혈관 질환을 포함한 동맥 폐쇄가 발생했다. 50세 이하 환자를 포함하여 심혈관 질환 위험 요인이 있거나 없는 환자들이 이러한 증상을 경험했다. 동맥 폐쇄가 발생하면 ‘아이클루시그’ 투여를 즉시 중단 또는 중지해야 한다. 효능과 위험성의 경중을 고려하여 ‘아이클루시그’의 재투여를 결정해야 한다.

· ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 6%에서 정맥 혈전색전증이 발생했다. 혈전색전증의 증거를 추적 관찰해야 한다. 중증 정맥 혈전색전증이 발생한 환자는 ‘아이클루시그’의 용량을 조정하거나 투여 중단을 고려해야 한다.

· ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 9%에서 사망을 포함한 심부전이 발생했다. 심장 기능을 추적 관찰해야 한다. 심부전이 새로 나타나거나 악화되면 ‘아이클루시그’의 사용을 중지 또는 중단해야 한다.

· ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자에서 간독성, 간부전, 사망이 발생했다. 간 기능을 추적 관찰해야 한다. 간독성이 의심되면 ‘아이클루시그’ 투여를 중단해야 한다.

경고 및 주의사항

동맥 폐쇄: 1상 및 2상 임상시험에서 ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자 중 최소 35%에게서 치명적인 심근경색, 뇌졸중, 뇌의 대동맥 협착, 중증 말초혈관 질환을 포함한 동맥 폐쇄가 발생했다. 2상 임상시험에서는 ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자의 33%(150/449)가 심혈관(21%), 말초혈관(12%), 또는 뇌혈관(9%) 동맥폐쇄 증상을 경험했으며, 일부 환자는 1가지 유형 이상의 동맥폐쇄 증상을 경험했다. 이 약물로 치료 받은 환자에서는 하루 15mg 정도의 낮은 용량에도 치료 시작 후 2주 이내에 치명적이고 생명을 위협하는 증상이 발생했다. 또 ‘아이클루시그’는 재발성 또는 다소성(multi-site) 동맥 폐쇄를 유발할 수 있다. 이러한 환자들은 혈관재형성술을 받아야 했다. 심혈관, 뇌혈관 및 말초동맥 폐쇄 증상이 처음 발생할 때까지의 기간 중앙값은 각각 193일, 526일, 478일이었다. 심혈관 위험 요인이 있는 환자와 없는 환자 모두가 이러한 증상을 경험했으며, 그들 중 일부는 50세 이하 환자였다. 관찰된 가장 흔한 위험 요인은 고혈압, 고지혈증 및 심장질환 병력이었다. 동맥 폐쇄 증상은 나이가 높아질수록, 그리고 허혈, 고혈압, 당뇨 또는 고지혈증의 병력이 있는 환자일수록 더 흔하게 나타났다. 동맥 폐쇄 증상이 발생할 것으로 의심되는 환자에게는 ‘아이클루시그’ 투여를 중단 또는 중지해야 한다.

정맥 혈전색전증: ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자의 6%(25/449)에서 정맥 혈전색전증이 발생했으며, 발생률은 5% (13/270 CP-CML[염색체 양성 만성 골수성 백혈병] 환자), 4% (3/85 AP[가속기]-CML환자), 10% (6/62 BP[급성기]-CML환자), 9% (3/32 Ph+ ALL환자)이었다. 발생한 증상은 심부정맥 혈전증, 폐색전증, 표재성 혈전성 정맥염, 시력 손실을 동반한 망막 혈관 혈전증 등이다. 중증 정맥 혈전색전증이 발생한 환자는 ‘아이클루시그’ 용량을 조정하던가 투여를 중단해야 한다.

심부전: ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 6%에서 치명적 또는 중증의 심부전이나 좌심실 기능부전이 발생했다(29/449). 환자의 9%(39/449)가 여러 등급의 심부전 또는 좌심실 기능부전을 경험했다. 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 심부전 증상은 울혈성 심부전과 박출분율 감소였다(각 14명; 3%). 심부전 징후 또는 증상이 나타나는 지를 추적 관찰하고, ‘아이클루시그’의 투여를 중지하는 등 임상적 지시에 따라 치료해야 한다. 중증 심부전이 발생하면 이 약의 중단을 고려해야 한다.

간독성: ‘아이클루시그’는 간부전 및 사망을 포함한 간독성을 유발할 수 있다. ‘아이클루시그’를 투여 받은 환자 1명이 투약 시작 후 1주일 이내에 사망에 이르게 한 전격성 간부전이 발생했다. 또 치명적인 급성 간부전이 2명 발생했다. 이들 치명적인 증상은 BP-CML 환자 또는 Ph+ ALL환자에서 발생했다. 환자의 11%(50/449)가 3 또는 4등급 간독성을 경험하여 모든 유형의 질병 환자군에서 중증 간독성이 발생했다. 가장 흔한 간독성 유형은 아스파르테이트 아미노 전이효소(AST) 또는 알라닌 아미노 전이효소(ALT)(AST 또는 ALT가 상승한 발생률은 54%[모든 등급], 8%[3 또는 4등급, 최종 추적 조사 시까지 바뀌지 않음]), 빌리루빈 및 알칼린 포스파타제의 상승이었다. 간독성 증상은 환자의 29%에서 관찰됐다. 간 독성 증상 발생 시점까지의 기간 중앙값은 3개월이었다. 간 기능 검사를 약물 투여 시작 시점과 이후 최소 매월 또는 임상적 지시에 따라 실시해야 한다. 임상적 지시에 따라 ‘아이클루시그’ 투여를 중지, 감량 또는 중단해야 한다.

고혈압: ‘아이클루시그’로 치료받은 환자의 68%((306/449)에서 수축기 또는 이완기 혈압이 치료를 새로 시작해야 정도로 상승했다. 이 약을 투여 받은 환자 53명(12%)이 고혈압성 위기를 포함하여 중증 약물 이상반응으로서 치료를 새로 시작해야 할 정도의 증상성 고혈압을 경험했다. 환자들은 착란, 두통, 흉통 또는 숨가쁨과 관련된 고혈압에 대한 응급 임상적 조치가 필요할 수 있다. 약물 투여 시작 시점의 수축기 혈압<140 mmHg 및 시작 시점의 이완기 혈압<90mmHg인 환자 중 80%(229/285)가 투여 후 발생한 고혈압을 경험했으며; 44%(124/285)가 1기 고혈압(수축기 혈압≥140 mmHg 또는 이완기 혈압90 mmHg)이, 37%가 2기 고혈압(수축기 혈압≥160 mmHg 또는 이완기 혈압≥100 mmHg)이 발생하였다. 시작 시점에 1기 고혈압이 있었던 환자 132명 중 67%(88/132)에서 2기 고혈압이 발생했다. ‘아이클루시그’를 사용하는 동안 혈압 상승을 추적 관찰하여 관리하고, 고혈압을 치료하여 혈압을 정상화시켜야 한다. 고혈압이 의약으로 조절되지 않으면, 이 약의 사용을 중지, 감량 또는 중단해야 한다. 고혈압이 유의하게 악화되고 불안정하거나 치료 내성 고혈압이 발생할 경우, 투여를 중지하고 신장 동맥 협착 평가를 고려해야 한다.

췌장염: ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 7%((31/449, 6%는 중증 또는 3/4등급)에서 췌장염이 발생했다. 투여 후 치료를 새로 시작해야 할 정도의 리파아제 상승의 발생률은 42%(16%는 3 등급 이상)이었다. 환자의 6%(26/449)는 췌장염으로 인해 치료를 중단 또는 중지해야 했다. 췌장염이 발생하기 시작한 시기의 중앙값은 14일이었다. 췌장염이 발생한 환자31명 중 23명은 투여를 중지하거나 감량한 후 2주일 이내에 해소됐다. 처음 2개월 동안은 2주마다, 이후에는 월 1회 또는 임상적 지시에 따라 혈청 리파아제를 확인해야 한다. 췌장염이나 알코올 남용의 과거력이 있는 환자는 추가적인 혈청 리파아제 추적 관찰을 고려해야 한다. 약물 투여의 중지 또는 감량이 필요할 수 있다. 복부 증상과 함께 리파아제가 상승하면 ‘아이클루시그’ 치료를 중지하고 환자의 췌장염 여부를 평가해야 한다. 증상이 완전히 해소되고 리파아제 수치가 1.5xULN이하가 될 때까지 ‘아이클루시그’의 재투여를 고려해서는 안 된다.

새로 진단된 만성기 CML환자에서 독성 증가: 새로 진단된 만성기 CML 환자를 대상으로 진행된 전향적 무작위 임상시험에서 ‘아이클루시그’ 45mg 단일 제제를 1차 치료제로 1일 1회 투여한 결과, 이마티닙(Imatinib) 400mg 단일 제제의 1일 1회 투여 보다 중증 약물 이상반응의 위험성이 2배 증가됐다. 치료제에 노출된 기간의 중앙값은 6개월 미만이었다. 이 임상시험은 안전성 때문에 2013년 10월에 중단됐다. ‘아이클루시그’ 투여 환자군은 이마티닙 투여 환자군 대비 동맥과 정맥 혈전증 및 혈관폐색이 최소한 2배 빈번하게 발생했다. ‘아이클루시그’ 투여 환자군은 이마티닙 투여 환자군에 비해 골수억제, 췌장염, 간독성, 심부전, 고혈압, 피부 및 피하조직 질환의 발병률이 더 높게 나타났다. ‘아이클루시그’는 새로 진단된 CP-CML 환자의 치료에 대한 적응증이 없으며 그러한 환자 치료가 권장되지 않는다.

신경병증: ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자에서 말초신경병증과 뇌신경병증이 발생했다. 전체적으로, ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 20%(90/449)가 여러 등급(2%는 3/4등급)의 말초신경병증을 경험했다. 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 말초신경병증은 감각이상(5%, 23/449), 말초성 신경병증(4%, 19/449), 감각저하(3%, 15/449) 미각이상(2%, 10/449), 근육쇠약(2%, 10/449), 지각과민(1%, 5/449)이었다. ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 2%(10/449)에서 뇌신경병증이 발생했다(3/4등급은 <1%, 3/449). 신경병증이 발생한 환자 중 26%(23/90)는 치료 첫 달에 이 질환이 발생했다. 환자는 감각저하, 지각과민, 감각이상, 불편감, 작열감, 신경병성 통증 또는 쇠약과 같은 신경병증의 증상이 나타나는지를 추적 관찰해야 한다. 신경병증이 의심되면, ‘아이클루시그’의 사용을 중지하고 평가할 것을 고려해야 한다.

안구 독성: ‘아이클루시그’로 치료한 환자에서 실명이나 시야를 흐리게 한 중증 안구 독성이 발생했다. ‘아이클루시그’를 투여한 환자의 2%에서 황반 부종, 망막 정맥 폐쇄 및 망막 출혈을 포함한 망막 독성이 발생했다. 환자의 14%에서 결막 자극, 각막미란 또는 각막찰과상, 안구 건조증, 결막염, 결막출혈, 충혈 및 부종 또는 눈 통증이 발생했다. 시야가 흐려진 환자는 6% 이었다. 그 밖에 나타난 안과 독성은 백내장, 눈 주위부종, 안검염, 녹내장, 눈꺼풀 부종, 안구충혈, 홍채염, 홍채 모양체염 및 궤양성 각막염 등이다. 치료 시작 시점과 치료하는 동안 주기적으로 종합 안과 검사를 실시해야 한다.

출혈: ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 6%(28/449)에서 사망을 포함한 중증 출혈이 발생했다. 출혈은 환자의 28%(124/449)에서 발생했다. 중증 출혈의 발생률은 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높았다. 각1%(각 4/449)씩 발생한 위장관 출혈과 경막하혈종이 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 중증 출혈이었다. 전체가 아닌 대부분의 출혈은 4등급의 혈소판 감소증이 있는 환자에서 발생했다. 심각하거나 중증의 출혈이 발생하면 ‘아이클루시그’ 투여를 중지하고 평가해야 한다.

체액 저류: ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 4%(18/449)에서 중증으로 판단되는 체액 저류가 발생했다. 뇌 부종 중 1건은 치명적이었다. 환자 2% 이상에서 발생한(치료가 필요한) 중증 체액 저류 증상은 흉막 삼출(7/449, 2%), 심장막 삼출(4/449, 1%), 말초부종(2/449, <1%) 등이다.

전체적으로, 체액 저류는 환자의 31%에서 발생했다. 가장 흔하게 발생한 체액 저류 증상은 말초부종(17%), 흉막 삼출(8%), 심장막 삼출(4%), 말초 종창(3%)이었다.

환자의 체액 저류 여부를 추적 관찰하고 임상적 지시에 따라 관리해야 한다. 임상적 지시에 따라 ‘아이클루시그’의 투여를 중지, 감량 또는 중단해야 한다.

심장 부정맥: ‘아이클루시그’로 치료 받은 환자의 19%(86/449)에서 부정맥이 발생했으며, 그 중 7%(33/449)는 3등급 이상이었다. 전체 부정맥 중 심실성 부정맥이 3%(3/86)이었으며, 그 중 1건은 3등급 이상이었다. ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 1%(3/449)에서 심박조율기를 이식해야 하는 증상성 서맥부정맥이 발생했다.

가장 흔하게 나타난 부정맥 증상은 심방세동이었으며, 7%(31/449)의 환자에서 발생했고, 그 중 절반가량이 3 또는 4등급이었다. 기타 3등급 또는 4등급 부정맥 증상은 실신(9명, 2.0%), 빈맥 및 서맥(각 2명, 0.4%) 및 심전도 QT연장, 심방 조동, 상심실성 빈맥, 심실 빈맥, 심방 빈맥, 완전 방실 차단, 심폐정지, 의식 상실 및 동기능 부전(각 1명, 0.2%)이었다. 이러한 증상으로 인해 환자 27명은 입원했다.

환자에게서 심박수가 느리거나(실신, 어지러움) 빠른(흉통, 심계항진 또는 어지러움) 징후 및 증상이 나타나면 ‘아이클루시그’의 투여를 중지하고 평가를 실시해야 한다.

골수 억제: ‘아이클루시그’로 치료한 환자의 59%(266/449)에서 약물 이상반응으로 골수억제가 나타난 것으로 보고되었으며, 환자의 50%(226/449)에서 3/4등급의 골수억제가 발생했다. 이러한 증상의 발생률은 CP-CML 환자보다 AP-CML, BP-CML 및 Ph+ ALL 환자에서 더 높게 나타났다.

중증 골수억제(3 또는 4등급)가 치료 초기에 관찰되었고, 최초 발생 시기 중앙값은 1개월(범위: 1개월 미만-40개월)이었다. 처음 3개월 동안은 2주마다, 그 이후에는 월 1회 또는 임상적 지시에 따라 전체 혈구검사를 실시하고, 권고에 따라 용량을 조절해야 한다.

종양 용해 증후군: ‘아이클루시그’로 치료 받은 2명(<1%, AP-CML과 BP-CML환자 중 각1명)의 환자에서 중증 종양 용해 증후군이 발생했다. 환자의 7%(31/449)에서는 고요산혈증이 발생했다. 진행성 질환(AP-CML, BP-CML 또는 Ph+ ALL)이 있는 환자에서는 종양 용해 증후군이 발생할 가능성이 있으므로, ‘아이클루시그’의 투여를 시작하기 전에 반드시 적절한 수분공급을 하고 높은 요산 수치를 치료해야 한다.

가역적 후두부 뇌병증 증후군(RPLS): ‘아이클루시그’로 치료한 환자에서 가역적 후두부 뇌병증 증후군(RPLS)(후두부 가역적 뇌병증 증후군[PRES])으로도 알려짐) 증상이 나타난 것으로 보고됐다. RPLS는 신경질환으로 발작, 두통, 각성도 저하, 정신기능 변화, 실명, 기타 시각 및 신경장애와 같은 징후 및 증상이 나타날 수 있다. 고혈압이 가끔 나타나며, 뇌의 자기공명영상(MRI)을 바탕으로 진단이 내려진다. 만일 RPLS로 진단되면 ‘아이클루시그’ 사용을 중지하고, 증상이 회복되고 치료를 지속하는 것이 RPLS의 위험성 보다 더 유익하다고 판단되는 경우에만 치료를 재개해야 한다.

상처 치유력 약화 및 위장관 천공: ‘아이클루시그’는 상처 치유력을 약화시킬 수 있으므로 주요 수술 전 최소 1주일 동안 사용을 중지해야 한다. 환자 1명이 담낭절제술을 받고 38일 후에 중증 위장관 천공(누공)이 발생했다.

배태아 독성: ‘아이클루시그’의 작용기전과 동물연구 결과에 비춰볼 때, 이 약을 임신한 여성에게 투여할 경우 태아에 유해할 수 있다. 동물 생식 연구에서 새끼를 밴 쥐를 대상으로 기관형성기 동안 포나티닙을 경구 투여한 결과, 사람 권장용량에서의 인체 노출보다 낮은 노출 용량에서 발육에 부정적인 영향을 미쳤다. 임산부에게 이 약의 태아에 대한 잠재적인 위험성에 대해 조언해야 한다. 가임 여성의 경우 ‘아이클루시그’를 투여하는 동안과 마지막 투약 후 3주간 효과적인 피임법을 사용하도록 권유해야 한다.

이상 반응

가장 흔한 이상 반응: 전체적으로 가장 흔하게 나타난 비 혈액관련 이상 반응(≥20%)은 복통, 발진, 변비, 두통, 피부 건조증, 피로, 고혈압, 발열, 관절통, 메스꺼움, 설사, 리파아제 증가, 구토, 근육통, 사지 통증 등이다. 혈액 관련 이상 반응은 혈소판 감소, 빈혈, 호중구 감소증, 림프구 감소증, 백혈구 감소증 등이었다.

이상 반응이 의심되면 다케다(1-844-T-1POINT/1-844-817-6468)또는 FDA(1-800-FDA-1088, www.fda.gov/medwatch)로 연락한다.

약물 상호작용

강력한CYP3A 효소 억제제: ‘아이클루시그’와의 병용을 피할 수 없는 경우, 동시 사용을 피하던가 ‘아이클루시그’의 용량을 줄여야 한다.

강력한CYP3A 유도제: 동시 사용을 피해야 한다.

특정 인구 집단의 약물 사용

가임기 여성 및 남성: 임산부에게 ‘아이클루시그’를 투여하면 태아에게 해로울 수 있다. 가임 여성은 ‘아이클루시그’를 투여하는 기간과 마지막 투약 후 3주일 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 포나티닙은 여성의 수태능력을 손상할 수 있으며 그에 대한 영향이 가역적인지는 알려지지 않았다. ‘아이클루시그’ 투여 전에 가임기 여성의 임신 여부를 확인해야 한다.

모유 수유: 산모는 ‘아이클루시그’ 투여 기간과 마지막 투약 후 6일 동안 수유하지 않도록 조언해야 한다.

미국 처방 정보는http://www.iclusig.com/pi 참조.

닌라로(NINLAROTM)(익사조밉) 캡슐

‘닌라로’(NINLAROTM)(익사조밉)는 다발성 골수종 치료 현장 연속체와 전신 경쇄(AL) 아밀로이드증 치료를 위해 임상 연구가 진행되고 있는 경구용 프로테아좀 억제제이다. 이것은 3상 임상시험을 시작하고 승인을 받은 최초의 경구용 프로테아좀 억제제이다. ‘닌라로’는 미국 식약청(FDA)의 우선심사 후 2015년 11월에 승인을 받았으며 2016년 11월에는 유럽연합 집행위원회(EC)의 승인을 받았다. 미국과 유럽에서 닌라로(NINLARO)는 다발성 골수증 환자들 중에 최소한 한 차례 치료를 받은 적이 있는 경우에 레날리도마이드(lenalidomide)와 덱사메타존(dexamethasone)과 결합 투여할 수 있도록 허가를 받았다. 닌라로는 전세계 55개국 이상에서 규제기관으로부터 마케팅 승인을 받았다.

익사조밉은 2011년 미국과 유럽에서 다발성골수종 치료를 위한 희귀의약품으로 지정됐고, 이어서 2012년 미국과 유럽에서 AL 아밀로이드증 치료를 위한 희귀의약품으로 지정됐다. 익사조밉은 2014년 미국식약청(FDA)으로부터 재발성 또는 난치성 AL 아밀로이드증을 위한 혁신 치료제(Breakthrough Therapy)지위를 수여 받았다. 일본 후생노동성은 익사조밉(ixazomib)에 대해서 2016년 희귀의약품(orphan drug)으로 지정했다.

익사조밉의 종합 임상 개발 프로그램인 TOURMALINE은 주요 다발성 골수종 환자를 개별적으로 조사 연구하는 5건의 임상시험과 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자를 위한 1건의 임상시험 등 총 6건의 진행 중인 임상시험이 포함돼 있다.

TOURMALINE-MM1, 재발성 및/또는 난치성 다발성골수종 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드(lenalidomide) 및 덱사메타존(dexamethasone)을 병용하는 위약을 대조

· TOURMALINE-MM2, 다발성골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존을 병용하는 위약을 대조

· TOURMALINE-MM3, 유도요법과 자가 조혈 모세포 이식(autologous stem cell transplant, ASCT) 후 다발성골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 유지기치료(maintenance therapy)로서 익사조밉과 위약을 대조

· TOURMALINE-MM4, ASCT를 거치지 않고 새롭게 진단 받은 다발성골수종 환자들을 대상으로 유지기치료로서 익사조밉과 위약을 대조. 이 임상시험은 현재 등록 접수 중이다.

· TOURMALINE-MM5, 재발성·난치성 다발성 골수증 환자로서 레날리도마이드에 내성을 보이는 경우 익사조밉과 덱사메타존 대(vs.) 포말리도마이드(pomalidomide)와 덱사메타존의 효과를 조사

· TOURMALINE-AL1, 재발성 또는 난치성 AL 아밀로이드증 환자를 대상으로 익사조밉과 덱사메타존의 병용 요법과 의사가 선택한 요법을 대조. 이 임상시험은 현재 등록 접수 중이다.

3상 임상시험의 자발적 등록에 대한 자세한 정보는 아래 사이트 참조.
https://www.tourmalinetrials.com/

익사조밉은 TOURMALINE임상 프로그램 이외에도 전세계적으로 다양한 환자군을 대상으로 연구원들의 주도로 여러 가지 치료제와 병용하는 임상 연구가 진행되고 있다.

닌라로(익사조밉) 캡슐: 글로벌 주요 안전성 정보

특별 경고 및 주의사항

‘닌라로’는 대체로 각 28일 주기의 14~21일 사이에 혈소판이 최하치로 내려갔다가(‘닌라로’투여군과 위약 투여군에서 각각 28%와 14% 감소) 다음 주기를 시작할 즈음에 기준치로 회복되는 혈소판 감소증이 발생한 것으로 보고됐다. 그로 인한 출혈이나 혈소판 수혈이 증가하지는 않았다. ‘닌라로’ 치료 중에는 최소 월 1회 혈소판 수를 점검하고 최초의 3주기 동안에는 보다 자주 지속 관찰할 것을 고려해야 한다. 표준 의료 지침에 따라 투여량을 조정하고 혈소판 수혈을 관리해야 한다.

‘닌라로’는 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 메스꺼움(26% 대 21%), 구토(22% 대 11%)를 포함한 위장관 독성이 보고됐으며 때로는 구토 억제제, 지사제, 지지 요법이 필요했다.

‘닌라로’는 말초 신경병증이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각28% 대 21%). 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 부작용은 감각 상의 말초 신경병증이다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각19% 대 14%). 두 가지 약물 투여군 어느 쪽에서도 말초 운동 신경병증이 흔하게 발생하지 않은 것으로 보고됐다(1% 이하). 환자의 말초 신경병증 발생 여부를 지속 관찰하고 필요에 따라 투여량을 조정해야 한다.

‘닌라로’는 말초 부종이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각25% 대 18%). 환자의 근본 원인을 평가하고 필요 시 지지 요법을 사용해야 한다. 중증 증상이 나타나면 덱사메타존의 처방 정보에 따라 투여량을 조정하던가 ‘닌라로’의 투여량을 조정해야 한다.

‘닌라로’ 투여군의 19%에서 피부반응이 발생한 데 비해 위약 투여군은 11%에서 피부반응이 나타났다. 두 약물 투여군에서 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 발진 형태는 반구진 발진과 반상 발진이다. 발진 증상이 나타나면 지지 요법을 사용하거나 투여량을 조정 또는 투약을 중단해야 한다.

간 독성 -‘닌라로’로 치료한 환자에서 약물로 인한 간 손상, 간세포 손상, 간지방증, 담즙울체성 간염이 흔하지 않게 발생한 것으로 보고됐다. 치료 기간 동안 간 효소를 정기적으로 점검하고 3~4급 증상이 있으면 투여량을 조정해야 한다.

임신 - ‘닌라로’는 태아에게 해로울 수 있다. 가임 남성과 여성 환자에게 치료 기간과 ‘닌라로’ 최종 투여 후 90일 동안 피임을 권유해야 한다. 가임 여성은 ‘닌라로’를 사용하면 태아를 위태롭게 할 수 있으므로 임신을 피해야 한다. 호르몬 피임제를 사용하는 여성은 추가적인 피임 방법을 사용해야 한다.

모유 수유- ‘닌라로’나 그 대사물질이 모유로 배출되는지는 알려지지 않았다. 모유를 수유하면 부작용이 일어날 가능성이 있으므로 수유를 중단해야 한다.

특정 환자 집단

간 장애 환자: 중등도 또는 중증 간 장애 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg로 줄여야 한다.

신장 장애 환자: 중증 신장 장애 환자나 투석을 요하는 말기 신장 질환 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg으로 줄여야 한다. ‘닌라로’는 투석이 되지 않으므로 투석 시간과 상관없이 투여할 수 있다.

약물 상호작용
NINLARO와 강력한 CYP3A 유도제의 병용 투여를 피해야 한다.

부작용

‘닌라로’ 투여 환자에서 가장 흔하게 발생(20% 이상)하고 위약 투여군 보다 더 많이 나타난 것으로 보고된 부작용은 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 혈소판 감소증(28% 대 14%), 말초 신경병증(28%대 21%), 메스꺼움(26% 대 21%), 말초 부종(25% 대 18%), 구토(22% 대 11%), 요통(21% 대 16%)등이었다. 환자 2%이상에서 발생한 것으로 보고된 중증 부작용은 혈소판 감소증(2%)과 설사(2%)이었다. ‘닌라로’ 투여 환자에서 각 부작용 별로 세가지 약제 중 한가지 이상의 투여를 중단한 환자는 1%이하이었다.

유럽연합(EU) 당국에 제출한 제품 특성 요약문은 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf 참조
미국 당국에 제출한 처방 정보는 https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf 참조
캐나다 당국에 제출한 제품에 관한 논문은 http://www.takedacanada.com/ninlaropm 참조

다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요

다케다제약(도쿄증권거래소: 4502)은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야 및 백신 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 약 3만명의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다.

다케다에 대한 자세한 정보는 https://www.takeda.com/newsroom/ 에서 얻을 수 있다.

다케다에 대한 추가 정보는 회사 웹사이트(www.takeda.com)에서 얻을 수 있으며 다케다 제약의 글로벌 종양학 사업부인 다케다 온콜로지에 대한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.

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