다케다제약, ‘알룬브릭’이 ALK억제제 경험이 없는 ALK양성 진행성 비소세포폐암 환자 치료에서 크리조티닙 보다 무진행생존률이 우수한 것을 입증해 1차 평가지표를 충족한 3상 임상시험 결과 발표
이 임상시험은 PFS의 1차 평가지표 또는 환자의 치료시작 시점부터 질환이 악화되지 않은 기간에 대한 평가를 바탕으로 ‘알룬브릭’과 크리조티닙의 효능 및 안전성을 평가하기 위해 설계됐다.
헤수스 고메즈-나바로(Jesús Gomez-Navarro) 다케다제약 부사장 겸 종양 임상연구 및 개발 총괄은 “이러한 결과는 ‘알룬브릭’ 프로그램에서 중요한 이정표이다. 우리가 ‘알룬브릭’을 통해 추구하는 목표는 사용 가능한 치료 옵션을 늘려서 ALK양성 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 삶을 향상시키는데 있다”며 “ALK양성 진행성 비소세포폐암(NSCLC) 환자 치료에 있어 이 의약품이 크리조티닙 보다 무진행 생존률(PFS)을 통계적으로 유의미하게 향상시킨 것을 입증한 임상 데이터는 고무적인 일로서 ‘알룬브릭’의 적응증을 1차 치료제로 확대하도록 규제 당국과 협의를 시작할 것으로 기대한다”고 말했다.
ALTA-1L 임상시험에서 나타난 ‘알룬브릭’ 관련 안전성 프로필은 새로운 안전성 문제는 없이 기존 처방 정보와 대체로 일치했다.
이번 중간 분석 결과는 앞으로 열릴 의학관련 학술회의에서 발표하기 위해 제출할 예정이다.
ALTA-1L임상시험 개요
ALTA-1L(ALK 양성 폐암 1차 치료를 위한 AP26113의 임상시험)은 이전에 ALK억제제로 치료 받지 않은 ALK양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자 275명을 대상으로 ‘알룬브릭’을 사용하여 전세계적으로 진행 중인 무작위, 공개 라벨, 비교 방식, 다기관 3상 임상시험이다. 이 임상연구에서 일부 환자들은 ‘알룬브릭’을 7일간의 도입 기간(lead-in)에는 90mg을 1일1회, 그 다음부터는 180mg을 1일1회 투여 받고 다른 환자들은 크리조티닙 250mg을 1일2회 투여 받았다. 이 임상시험의 1차 평가지표는 독립평가위원회(IRC)가 평가하는 무진행생존률(PFS)이다. 2차 평가지표는 RECIST v1.1(고형종양 반응 평가기준 버전1.1)로 평가한 개관적 반응률(ORR), 두개 내 ORR, 두개 내 PFS, 전반적 생존률(OS), 안전성 및 내약성 등이다. 크리조티닙에 비해 무진행 생존기간(PFS)이 최소 6개월 연장됐다는 것을 입증하기 위해 1차 평가지표의 최종 분석에서 약198건의 무진행생존률(PFS) 사례 평가를 계획했다. 이 임상시험은 1차 평가지표를 위한 중간 분석을 계획된 무진행생존률(PFS)이 50%일 때와 무진행생존률(PFS)이 75%일 때 등 두 번 실시하는 것으로 사전에 설계했다.
역형성 임파종 키나제 양성 비소세포폐암(ALK+ NSCLC) 개요
세계보건기구(WHO)에 따르면 비소세포폐암(NSCLC)은 가장 흔한 형태의 폐암으로 전세계적으로 매년 폐암으로 새로 진단 받는 약180만 명의 환자 중 약85%가 NSCLC 환자이다. 유전자 연구에서 역형성 림프종 키나아제(ALK)의 염색체 재배열이 NSCLC 환자 중 일부의 핵심 병증으로 나타나고 있다. 전이성 NSCLC 환자의 약3~5%는 ALK유전자가 재배열되어 있다.
다케다제약은 이처럼 심각하고 희귀한 형태의 폐암으로 매년 진단 받는 전세계 환자 약4만명의 삶을 향상시키기 위해 NSCLC를 지속적으로 연구하는데 최선을 다하고 있다.
알룬브릭(ALUNBRIG™)(브리기타닙, brigatinib)
알룬브릭(ALUNBRIG)은 다케다가 2017년 2월 인수한 아리아드 파마슈티컬스(ARIAD Pharmaceuticals, Inc.)가 개발한 표적 항암제다. 2017년 4월 알룬브릭은 크리조티닙에 내성이 생기거나 크리조티닙에 과민증이 있는 ALK+ NSCLC 환자의 치료와 관련해 미식품의약국(FDA)의 가속 승인을 취득했다. 이는 종양 반응률과 반응 기간에 바탕을 둔 가속 승인 하에 인가되었다. 차후 계속 승인이 될지 여부는 확증 임상 시험을 통한 검증 및 임상적 효용 유무에 달려 있다.
알룬브릭은 크리조티닙에 과민성이 있는 종양을 가진 ALK+ NSCLC 환자 치료와 관련해 FDA에서 혁신치료제로 지정됐고, ALK+ NSCLC, ROS1+, 상피세포 성장인자 수용체 양성(EGFR+) NSCLC 치료와 관련해 FDA에서 희귀의약품으로 지정됐다. 2017년 2월 알룬브릭에 대한 판매 승인 신청(Marketing Authorization Application (MAA))이 유럽 의약청(European Medicines Agency (EMA))에 제출됐다.
브리가티닙의 임상 개발 프로그램은 전세계 ALK양성 NSCLC환자와 그들을 치료하는 의료 전문인들을 위한 혁신적 치료제를 개발하기 위해 지속적으로 최선을 다하고 있는 다케다제약의 의지를 더욱 강화하는 것이다. 종합적인 개발 프로그램에는 아래와 같은 임상시험이 포함돼 있다:
· ‘알룬브릭’의 안전성, 내약성, 약물동태학, 예비적 항암 작용을 평가하기 위해 설계된 1/2상 임상시험
· 크리조티닙 사용 후 질환이 진행된 ALK양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 ‘알룬브릭’의 두 가지 용량을 사용하여 효능과 안전성을 분석한 중추적 ALTA 2상 임상시험
· 이전에 ALK억제제로 치료받은 일이 없는 ALK양성 국소 진행성 또는 전이성 NSCLC 환자를 대상으로 ‘알룬브릭’과 크리조티닙을 투여하여 효능과 안전성을 평가한 ALTA-1L 3상 임상시험
· 알렉티닙(alectinib) 사용 후 질환이 진행된 일본의 ALK양성 NSCLC 환자를 대상으로 한 단일 환자군에 대한 다기관 2상 임상시험
· 알렉티닙 또는 세리티닙(ceritinib) 사용 후 질환이 진행된 진행성ALK양성 NSCLC 환자를 대상으로 ‘알룬브릭’을 사용하여 평가한 글로벌 2상 임상 연구
브리가티닙의 임상시험에 관한 추가 정보는 www.clinicaltrials.gov 에서 확인할 수 있다.
알룬브릭 중요 안전 정보(미국)
경고 및 주의사항
간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴: 간질성 폐 질환(ILD)/간질성 폐렴 같은 중증의 생명을 위협하는 치명적인 폐 부작용이 발생했다. ALTA 실험에서 90mg 그룹(1일 1회 90mg 투약) 환자들의 3.7퍼센트, 90→180 mg 그룹(7일 간 1일 1회 90mg을 투약한 후 1일 1회 180mg을 투약) 환자들의 9.1퍼센트가 ILD/간질성 폐렴 증상을 나타냈다. 전체 환자의 6.4퍼센트가 ILD/간질성 폐렴 같은 부작용을 초기(알룬브릭 투약을 시작한 지 9일 이내, 중간 발병 2일)에 나타냈고, 2.7퍼센트는 3~4등급 부작용을 나타냈다. 따라서 특히 알룬브릭 투약을 시작한 첫째 주에는 호흡기 증상(가령 호흡곤란, 기침 등)이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화되는지 여부를 잘 지켜봐야 한다. 환자가 호흡기 증상을 새로 나타내거나 기존 증상이 악화된다면 알룬브릭 투약을 중지하고 신속히 ILD/간질성 폐렴 또는 다른 호흡기 증상의 원인(가령 폐색전, 종양 진행, 전염성 폐렴 등)이 무엇인지 조사해야 한다. 1~2 등급 ILD/간질성 폐렴의 경우, 환자의 상태가 회복된 후 투약량을 기준치로 줄여 알룬브릭 투약을 재개하거나, 알룬브릭 투약을 완전히 중단해야 한다. 3~4 등급 ILD/간질성 폐렴을 나타내거나 1~2 등급 ILD/간질성 폐렴이 재발한 경우 알룬브릭 투약을 완전히 중단해야 한다.
고혈압: ALTA 실험에서, 알룬브릭을 90mg씩 투약한 그룹 환자들의 11퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 21퍼센트가 고혈압 증상을 나타냈다. 그리고 전체 환자의 5.9퍼센트가 3등급 고혈압 증상을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 전에 혈압을 제어해야 한다. 투약을 시작하고 2주일 후에 혈압을 확인하고 그 후 알룬브릭 투약 치료를 진행하는 동안 적어도 한 달에 한 번씩 혈압을 체크해야 한다. 최적의 항고혈압 요법이긴 하지만 3등급 고혈압 부작용이 나타날 경우 알룬브릭 투약을 중지해야 하며, 1등급으로 부작용이 해결 혹은 개선된 후에 투약량을 줄여서 알룬브릭 투약을 재개해야 한다. 4등급 고혈압 또는 3등급 고혈압이 재발한 경우 알룬브릭 요법의 완전 중단을 염두에 두어야 한다. 서맥을 유발하는 항고혈압제와 함께 알룬브릭을 투약할 경우 주의를 요한다.
서맥: 알룬브릭 투약 시 서맥이 나타날 수 있다. ALTA 실험에서 90 mg 그룹 환자 5.7퍼센트, 90→180mg 그룹 환자 7.6퍼센트의 심장박동수가 분당 50회 미만으로 떨어졌다. 90mg 그룹 환자 1명(0.9퍼센트)은 2등급 서맥 부작용을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 중에는 환자의 심장박동수와 혈압을 잘 지켜봐야 한다. 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용이 불가피한 경우, 환자의 심장박동수와 혈압을 더 자주 확인해야 한다. 환자가 서맥 증상을 나타내면 알룬브릭 투약을 중지하고 서맥을 유발하는 것으로 알려진 약물의 병용을 재검토해야 한다. 어떤 병용 약물이 서맥을 유발하는지 확인하고 그 약물의 투약을 중단하거나 투약량을 조절한 경우, 서맥 증상이 해결된 후에 알룬브릭 투약을 동일량으로 재개해야 한다. 또는 서맥 증상이 해결된 후 알룬브릭 투약량을 줄여야 한다. 생명을 위협할 정도의 서맥 증상이 어떤 병용 약물 때문인지 확인하지 못한 경우, 알룬브릭 투약을 중단해야 한다.
시력장애: ALTA 실험에서 알룬브릭 90mg 투약 그룹 환자들의 7.3퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 10퍼센트가 시야 흐려짐, 복시, 시력 저하 등 시력장애로 이어지는 부작용을 경험한 것으로 나타났다. 90→180 mg 그룹의 환자 1명은 3등급 황반부종, 백내장 부작용을 나타냈다. 그러므로 시력장애 부작용이 나타나면 알려달라고 환자들에게 말해야 한다. 2단계 또는 그보다 심한 시력장애 부작용이 새로 나타내거나 기존 증상이 그 정도로 악화된 경우 알룬브릭 투약을 중단하고 환자에게 안과 진단을 받아보게 해야 한다. 2단계 또는 3단계 시력장애 부작용이 1단계나 기준치 정도로 회복된 후에 알룬브릭 투약량을 줄여 투약을 재개해야 한다. 환자가 4단계 시력장애 부작용을 나타내면 알룬브릭 투약 치료를 완전히 중단해야 한다.
크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가: ALTA 실험에서 알룬브릭 90mg 투약 그룹 환자들의 27퍼센트, 90→180 mg 그룹 환자들의 48퍼센트가 크레아틴 포스포키나제(CPK) 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 2.8퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 12퍼센트가 3~4등급 CPK 증가 부작용을 나타냈다. CPK 증가로 인해 90mg 그룹 환자들의 1.8퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 4.5퍼센트에 대해 알룬브릭 투약량을 감소시켰다. 이유를 알 수 없는 근육통, 허약, 무기력증이 나타날 경우 바로 알려달라고 환자들에게 말해야 한다. 알룬브릭 투약 기간 동안 CPK 수치를 잘 지켜봐야 한다. 3등급이나 4등급 CPK 증가 부작용이 나타나면 알룬브릭 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 량으로 알룬브릭 투약을 재개해야 한다.
췌장효소 증가: ALTA 실험에서 90mg 그룹 환자들의 27퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 39퍼센트가 아밀라아제 증가 증상을 나타냈다. 그리고 90mg 그룹 환자들의 21퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 45퍼센트가 리파아제 증가 증상을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 3.7퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 2.7퍼센트는 3내지 4등급 아밀라아제 증가 부작용을 나타냈다. 90mg 그룹 환자들의 4.6퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 5.5퍼센트는 3내지 4등급 리파아제 증가 부작용을 나타냈다. 따라서 알룬브릭 투약 치료 기간 동안 리파아제와 아밀라아제 수치 변화를 잘 지켜봐야 한다. 3내지 4등급 췌장효소 증가 부작용이 나타날 경우 알룬브릭 투약을 중단해야 한다. 부작용이 1등급이나 기준치로 해결 또는 회복된 후에 동일한 량이나 감소된 량으로 알룬브릭 투약을 재개해야 한다.
고혈당증: ALTA 실험에서 알룬브릭을 투약한 환자의 43퍼센트가 고혈당증이 새로 나타나거나 기존 증상이 악화됐다. 공복 혈청 혈당 수준의 실험실 평가를 기준으로, 전체 환자의 3.7퍼센트가 3등급 고혈당증 부작용을 나타냈다. 기준치 정도로 당뇨병이나 포도당 과민증이 있는 환자 20명 중 2명(10퍼센트)는 알룬브릭을 투약하면서 인슐린 요법을 같이 시작해야 했다. 따라서 알룬브릭 투약을 시작하기 전에 공복 혈청 혈당 수준을 측정하고, 투약 이후에도 주기적으로 지켜봐야 한다. 필요하면 항고혈당 약제 투약을 시작하거나 활용해야 한다. 최적의 의학적 관리를 실시했는데도 고혈당증을 적절히 제어할 수 없는 경우, 고혈당증이 적절히 제어될 때까지 알룬브릭 투약을 중지한 후, 알룬브릭 투약량 감소나 알룬브릭 투약의 완전 중단을 고려해야 한다.
태아 독성: 동물을 대상으로 한 작용 기전 및 발견된 결과물에 따르면, 알룬브릭은 임신부에게 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있다. 알룬브릭의 임신부 투약에 관한 임상 데이터는 없지만, 알룬브릭을 투약할 경우 태아에게 유해할 수 있음을 임신부에게 알려주어야 한다. 가임기 여성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 최소한 4개월 간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 3개월 간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.
부작용
90mg 그룹 환자들의 38퍼센트, 90→180mg 그룹 환자들의 40퍼센트가 중증 부작용을 나타냈다. 가장 흔한 중증 부작용은 폐렴(전체 5.5퍼센트, 90 mg 그룹 3.7퍼센트, 90→180 mg 그룹 7.3퍼센트), ILD/간질성 폐렴(전체 4.6퍼센트, 90 mg 그룹 1.8퍼센트, 90→180 mg 그룹 7.3퍼센트)이었다. 치명적인 부작용은 전체 환자들 중 3.7퍼센트의 환자에게서 나타났는데 주로 폐렴 (환자 2명), 돌연사, 호흡 곤란, 호흡 부전, 폐색전, 박테리아성 뇌수막염, 요로성패혈증 (각각 환자 1명)이었다.
가장 흔한 부작용(≥25퍼센트)은 90 mg 그룹의 경우 메스꺼움(33퍼센트), 피로감(29퍼센트), 두통(28퍼센트), 호흡 곤란(27퍼센트)이었고 90→180 mg 그룹의 경우 메스꺼움(40퍼센트), 설사(38퍼센트), 피로감(36퍼센트), 기침(34퍼센트), 두통(27퍼센트)이었다.
약물 상호 작용
CYP3A 억제제: 강력한 CYP3A 억제제와 알룬브릭을 병용 투약하지 말아야 한다. 그레이프프루트나 그레이프프루트 주스는 브리가티닙의 혈장 농도를 높일 수 있으므로 피해야 한다. 강력한 CYP3A 억제제의 병용 투약이 불가피하다면 알룬브릭의 투약량을 줄여야 한다.
CYP3A 유도제: 강력한 CYP3A 유도제와 알룬브릭을 병용 투약하지 말아야 한다.
CYP3A 기질: 호르몬 피임제를 포함해 CYP3A 기질과 알룬브릭을 병용 투약하면 CYP3A 기질의 농도 감소 및 효능 감소를 초래할 수 있다.
특정 집단의 사용
임신부: 알룬브릭은 태아에게 유해할 수 있다. 따라서 태아에게 유해할 수 있다는 점을 가임기 여성에게 조언해야 한다.
수유부: 수유 중인 여성에게 알룬브릭 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 일주일 동안 모유 수유를 하지 말라고 조언해야 한다.
가임기 여성 및 남성
피임: 가임기 여성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간 동안과 최종 투약 후 최소한 4개월 간 효과적인 비호르몬 피임법을 사용하도록 조언해야 한다. 가임기 여성 파트너가 있는 남성에게는 알룬브릭 투약 치료 기간과 최종 투약 후 최소한 3개월 간 효과적인 피임법을 사용하도록 조언해야 한다.
불임: 알룬브릭은 남성에게 생식력 감소를 야기할 수 있다.
소아 사용: 소아 환자에 대한 알룬브릭의 안전성과 효능은 입증되지 않았다.
노인 사용: 알룬브릭 임상 연구는 65세 이상 환자들을 충분히 확보해 진행하지 않았으므로, 65세 이상 노인 환자들이 젊은 환자들과 다른 반응을 나타내는지 여부를 판단할 수 없다. ALTA 실험에 참가한 222명의 환자들 중 19.4퍼센트는 65-74세였고, 4.1퍼센트는 75세 이상이었다. 65세 이상 환자들과 65세 미만 환자들 간에 임상적으로 연관된 안전성 또는 효능의 차이는 보이지 않았다.
간 손상 또는 신장 손상: 경증 간 손상이나 경증 또는 중등도의 신장 손상 환자들에게는 투약량 조절을 권하지 않는다. 경증/중증 간 손상 또는 중증 신장 손상 환자들에 대한 알룬브릭의 안전성은 아직 연구되지 않았다.
알룬브릭의 전체 처방 정보는 www.ALUNBRIG.com 에서 볼 수 있다.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약(도쿄증권거래소: 4502)은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야 및 백신 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 3만 명 이상의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다.
다케다에 대한 자세한 정보는 https://www.takeda.com/newsroom/ 에서 얻을 수 있다.
다케다에 대한 추가 정보는 회사 웹사이트(www.takeda.com)에서 얻을 수 있으며 다케다 제약의 글로벌 종양학 사업부인 다케다 온콜로지에 대한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.
비즈니스 와이어(businesswire.com) 원문 보기: https://www.businesswire.com/news/home/20180725005065/en/
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웹사이트: https://www.takeda.com/
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