EUSA 파마: NICE, 고위험군 신경모세포종 어린이 환자 치료에 표적 암 면역치료제 QARZIBA®▼ 승인
고위험군 신경모세포종은 공격적인 형태의 신경모세포종으로 뇌 밖에서 발생하는 가장 흔한 종류의 유아 암이다.ii Dinutuximab beta는 NHS에서 이 질병 치료에 사용하도록 최초로 승인한 표적 암 면역치료제다. 이 치료제는 사후분석을 통해 치료 과정의 일부로서 면역치료를 받지 않고 기존의 치료법으로만 치료받은 환자들에 비해OS(overall survival, 전체생존) 결과가 개선된 것으로 드러났다. 앞서 면역치료를 받지 않은 환자들 치료의 유지 단계에서 일부 어린이 고위험군 신경모세포종 환자들의 암의 재발 또는 진행을 막는 데에도 Dinutuximab beta가 사용된다.ii
줄리엣 그레이(Juliet Gray) 사우샘프턴 대학교(University of Southampton) 암 면역치료 센터(Cancer Immunology Centre) 소아 종양학과 부교수는 “오늘 NICE의 결정은 이 공격적인 형태의 암이 발생한 어린이들의 치료에 중요한 진전이다”며 “dinutuximab beta는 일부 환자들의 경우 인체의 자가 면역체계를 통해 암을 매우 효과적으로 표적하고 공격할 수 있음이 증명됐다. 일부 어린이들에게 이것은 가족과 몇 주나 몇 개월 더 함께할 수 있는 것을 의미하며 어떤 이들에게는 오랜 기간 암이 완치된 상태로까지 이어질 수 있다”고 말했다.
Dinutuximab beta는 GD2라고 불리는 신경 세포에서 과발현된 특정 표적에 결합하는 단일 클론항체(단백질 유형)다.iii 이 치료제는 면역체계가 신경모세포종 암세포 파괴를 주도하게 해주는 이중 면역 메커니즘을 유도한다.ii 중요한 임상 3상 시험(APN311-302)에서 고위험군 신경모세포종 1차 치료의 유지단계(n=367)에서 사용된 dinutuximab beta의 사후비교 결과 면역치료 없이 기존 치료만을 진행한 유사 환자(n=450)들과 비교해 3년 후 OS 비율이 12% 개선됐다.ii dinutuximab beta로 치료받은 환자들은 5년 후 OS 비율이 약 65%인 반면 기존 치료를 받은 그룹의 OS는 50%였다(p=<0.0001).ii
토니 헤돈(Tony Heddon) 영국 신경모세포종 학회장은 “고위험군 신경모세포종으로 고통받는 어린이와 그 가족들에게 필요한 치료제와 치료에 대한 접근을 보장하는 것이 절대적으로 중요하다. NICE의 과감하고 미래지향적인 권고 결정을 환영하며 이 치료제를 만들기 위해 함께 노력한 EUSA 파마와 커뮤니티 내 모든 관계자들에게도 박수를 보낸다. 이번 결정으로 고위험군 신경모세포종 어린이 환자들은 보다 밝은 미래를 가질 수 있다는 희망을 갖게 됐다”고 말했다.
평균적으로 매주 영국 내 2가족의 아이에게 신경모세포종이 발병했다는 사실을 알게 되며 매년 약 100명의 어린이가 이 병을 진단받는다.iv 1세 이하의 유아에서 가장 흔하게 발생하는 고형종양으로 이 연령에서 진단받는 모든 암 중 약 22%에 해당한다.v 이번 결정이 적용되는 고위험군 질병 어린이 환자들은 모든 신경모세포종 환자들 중 약 40%에 해당된다.vi 고위험군 신경모세포종 어린이 환자들은 일반적으로 많은 회차의 복잡하고 힘든 항암치료를 거치며 치료과정은 몇 차례의 화학요법, 수술, 줄기세포 이식 및 방사선 요법 등으로 구성된다.vii
FAD(Final Appraisal Determination, 최종평가결정안)에서 NICE의 권고에 따르면dinutuximab beta는 12개월 이상의 환자에서 이전에 항-GD2 면역요법을 받지 않은 경우 유도 화학요법에서 최소한의 부분적인 반응이 있은 후에 고위험군 신경모세포종 치료의 선택지 중 하나로 사용될 수 있으며 이후 골수제거 치료와 줄기세포 이식으로 이어질 수 있다.i
리 몰리(Lee Morley) EUSA 파마 CEO는 “오늘의 결정은 NICE, EUSA 파마, 신경모세포종 커뮤니티가 모든 어린이들이 생명을 살릴 수도 있는 치료제로부터 혜택을 받을 수 있도록 보장해주기 위해 끊임없이 노력해온 강력한 협업의 결과다. 우리는 오랫동안 영국 내 모든 고위험군 신경모세포종 어린이 환자들이 dinutuximab beta에 접근할 수 있도록 노력해왔으며 오늘의 결정은 이러한 노력의 중요한 결실이다. 이제 잉글랜드와 웨일스를 넘어 스코틀랜드 및 북아일랜드 보건당국과도 긴밀한 협조를 통해 가능한 빨리 이 치료제가 사용될 수 있도록 노력하겠다”고 밝혔다.
dinutuximab beta 개요
작용
Dinutuximab beta는 신경모세포종 세포의 표면에 많은 양으로 존재하는 GD2라 불리는 종양 관련 탄수화물 구조를 인식하고 이 항원에 부착되도록 고안된 단일 클론항체(단백질 유형)이다.ii dinutuximab beta가 신경모세포종 세포에 부착되면 이중 면역체계 메커니즘(보체의존성 및 항체의존성 세포 매개 면역 경로)을 유도해 인체 내 면역체계의 표적이 되게 한다. 이후 인체의 자연발생적 살상 면역세포와 보체 단백질 시스템을 사용해 암세포 제거를 위한 공격이 시작된다.ii
개발 및 승인
Dinutuximab beta는 과학계와 제약회사 간의 세심한 협업의 결과물이다. Dinutuximab beta는 아페이론 바이오로직스(Apeiron Biologics)과 다수의 파트너(특히 SIOPEN 신경모세포종 치료관련 협회)에 의해 개발된 후 2016년 EUSA 파마가 인수해 치료제를 출시했다. Dinutuximab beta는 2017년 5월 최초의 명칭 dinutuximab beta Apeiron 및 Dinutuximab beta EUSA로 유럽 승인을 받았으며 이후 2017년 11월 새로운 명칭 QARZIBA®로 유럽의약품청(European Medicines Agency) 승인을 받았다.iii
투약 방법
Dinutuximab beta는 정맥 주입으로 투약된다. 각 치료 과정에서dinutuximab beta는 35일마다 5일 또는 10일 동안 제공된다. 총 5개 과정에서 투약된다. 권장 투여량은 환자의 신장 및 체중에 따라 다르다iii
약품 사용을 뒷받침하는 데이터
Dinutuximab beta는 고위험군 신경모세포종 치료를 위한 다수의 임상시험 조사를 거쳤다.ii NICE 평가 기간 중 다국가, 오픈라벨, 무작위, 대조 3상 시험인 APN311-302에서 dinutuximab beta와 이소트레티노인(n=189) 병행 및 dinutuximab beta와 이소트레티노인 및 인터류킨-2(interleukin-2)(n=190) 병행을 비교한 주요 임상 증거가 도출됐다.i,ii 이 시험의 주요 결과는 3년 무사고 생존율(질병 진행 또는 재발, 사망, 2차 종양 등이 사고에 해당)이며 부차적 결과에는 전반적 반응, 재발성 또는 불응성 질병 발생률 등이 포함됐다.ii 이 시험은 최대 5가지의 비교 단계로 구성됐으며 이 중 하나는 1차 치료 세팅에서 관리 단계 동안 인터류킨-2(IL-2)와 병행 또는 병행하지 않고 dinutuximab beta를 사용한 치료였다.ii
APN311-302에서 3년 무사고 생존율(1차 평가변수)은 IL-2 병행하지 않은 경우 55%, IL-2 병행한 경우61%(p=0.3202)였으며 각각의 3년 OS 비율은 64% 및 69%(p=0.6114)였다.i APN311-302 연구(2002년~2010년)의 초기 환자 등록에서 취득한 과거 대조군과의 비교는 면역치료를 받지 않은 450명의 고위험군 신경모세포종 환자를 활용해 실시됐다. 상대적으로 많은 환자수를 감안할 때 이 환자들이 이 기간 중 실시된 임상 사례에서 볼 수 있는 대표적인 고위험군 신경모세포종 환자들이라 간주할 수 있다. 이 비교는 3년의 추적관찰 후에도 생존한 환자들의 비율이 dinutuximab beta 치료(IL-2 병행 또는 병행하지 않음)를 할 경우 면역치료를 받지 않은 환자들과 비교해 12% 높았음을 보여주며 이러한 차이는 임상적으로 유의미한 것으로 간주된다.ii 또한 65% at 5 years with dinutuximab beta를 사용한 경우 5년 후 OS 비율이 65%인 반면 과거의 대조군은 50%에 불과했다(p=<0.0001).ii
유럽의약품청은 시판허가서에서 가용 데이터가 포괄적이지 않으며 추가적으로 효능 및 안전성 데이터 생성을 위한 조치가 필요하다고 판단했다. EUSA 파마는 이 문제에 최선을 다하고 있으며 이 약품에 해당하는 효능 및 안정성 정보 규모를 확대하기 위해 추가적인 데이터를 지속적으로 수집하고 있다.ii
부작용
dinutuximab beta의 부작용은 흔히 발생한다. 대체로 dinutuximab beta의 가장 일반적인 부작용(10명 중 7명 이상에 해당)에는 발열 및 통증이 있다. 다른 부작용(10명 중 3명에 해당)으로는 과민증(알러지), 구토, 설사, 모세혈관누출증후군(혈관에서 액체 유출로 부종 및 혈압 저하 유발), 저혈압 등이 있다. iii
APN311-302 연구에서 두 개의 치료 그룹 모두에서 환자 98.9%(366명 중 362명)가 독성을 경험했다. 중대한 부작용은 IL-2를 사용하지 않는 환자(183명 중 27%)보다 IL-2를 사용하는 환자(183명 중 46%)에게서 더 자주 발생하는 것으로 보고됐다. 치료 중단으로 이어지는 중대한 부작용은 IL-2를 사용하지 않는 환자군보다 IL-2를 사용하는 환자군에게서 더욱 흔히 발생했으며 부작용 환자비율은 각각 6%와 17%였다.ii
부작용 관련 상세정보는 EMA 웹사이트의 제품특성요약(Summary of Product Characteristics) 참조viii http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003918/human_med_002104.jsp&mid=wc0b01ac058001d124
EUSA 파마(EUSA Pharma) 개요
2015년 3월 설립된 EUSA 파마(EUSA Pharma)는 특수의약품 회사로 유럽 및 미국에서 사업을 운영하며 약 40개국에 광범위한 유통망을 보유하고 있다. 관리 팀은 풍부한 경력을 보유한 제약 전문가들로 구성되어 있으며 환자 치료를 앞당기고 삶의 질을 개선하는 혁신 약품을 성공적으로 확인, 개발, 상용화하는 데 증명된 실적을 보유하고 있다. 자세한 정보는 http://www.eusapharma.com 참조.
참고자료
i 신경모세포종 치료용 dinutuximab beta에 대한 NICE의 FAD(Final Appraisal Determination, 최종평가결정안)
ii QARZIBA 공공평가보고서. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003918/WC500227726.pdf 2018년 7월 발행.
iii QARZIBA EPAR - 일반 요약본. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/003918/WC500227727.pdf 2018년 7월 발행
iv 영국 암 연구:신경모세포종(Cancer Research UK: About Neuroblastoma). 주요 내용: https://bit.ly/2NjdR2b 2018년 7월 발행.
v 영국 암 연구: 소아암(Cancer Research UK: Children’s cancers). 어린이의 SNS 종양 발생. https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/childrens-cancers/incidence#heading-Eleven 2018년 7월 발행.
vi NICE dinutuximab beta 위원회 보고서. https://www.nice.org.uk/guidance/gid-ta10069/documents/committee-papers 2018년 7월 발행.
vii 영국 암 연구- 위험군별 신경모세포종 치료. 주요내용: https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/childrens-cancer/neuroblastoma/treatment-risk-group 2018년 7월 발행.
viii QARZIBA SmPC -http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003918/WC500227724.pdf 2018년 7월 발행.
▼이 약품은 추가적인 모니터링 대상이다. 이를 통해 새로운 안전정보를 신속하게 확인할 수 있다. 부작용이 보고돼야 한다. 보고서 양식 및 정보는 www.mhra.gov.uk/yellowcardreporting 참조. 부작용은 EUSA 파마에도 보고돼야 한다. 이메일: safety@eusapharma.com 팩스: +44(0)3305 001167
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