다케다제약, 새로 진단된 다발성 골수종 환자를 대상으로 한 ‘닌라로’의 1/2상 임상시험과 유지요법 결과 발표
익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존의 병용 유도 요법 후 주 1회 및 주 2회 투여 요법이 반응을 심화시켰고 익사조밉의 단독 유지 요법 후에 반응이 더욱 심화된 것으로 나타남
2017유럽혈액학회(EHA) 연례 학술회의 구두 세션에서 임상시험 데이터를 2회 발표
이들 두 임상시험에서는 줄기세포 이식술(SCT)을 받지 않고 익사조밉 단독 유지요법을 사용한 다발성 골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 ‘닌라로’와 레날리도마이드(lenalidomide) 및 덱사메타존(dexamethasone)을 병용하여 효능을 평가했다. 현재 ‘닌라로’는 다발성 골수종으로 새로 진단된 환자의 치료나 유지 요법을 위해 승인되지 않았다.
헤수스 고메스 나바로(Jesus Gomez Navarro) 다케다제약 종양 임상연구 및 개발 부문 부사장 겸 총괄은 “다발성 골수종은 최근의 기술 진전에도 불구하고 아직도 엄청난 손상을 주고 치료하기 어려운 희귀 혈액 암이 되고 있다. 이번 유럽혈액학회 학술회의에서 발표되는 임상 데이터는 다케다제약이 다발성 골수종 환자의 진단초기와 장기적 치료를 위한 효과적이고 지속가능한 새로운 요법을 개발하기 위해 최선을 다하고 있다는 것을 보여준다”며 “이러한 1/2상 임상시험 결과는 새로 진단된 다발성 골수종 환자에 대한 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존의 병용 요법과 지속적인 사용이 반응을 심화시킨 것으로 나타난 익사조밉 단독 유지요법의 가능성을 입증했다. 익사조밉은 완전 경구용 투여가 가능할 뿐 아니라 효능과 안전성 프로필이 물류적(logistical) 부담을 어느 정도 경감하게 하여 환자들이 치료를 지속할 수 있게 하는 것으로 나타났다”고 말했다.
‘새로 진단된 다발성 골수종 환자에 대한 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존의 주 1회 병용 요법의 심도 있고 지속적인 반응: 줄기세포 이식술을 받지 않은 환자에 대한 장기적 추적’(Deep and Durable Responses with Weekly Ixazomib, Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-Term Follow-up of Patients who did not Undergo SCT)(초록S408, 2017년 6월 24일 오전 11:45(중앙유럽 서머타임), 마드리드 IFEMA 컨벤션 센터 홀A에서 구두 발표)
이 1/2상 임상시험에서 다발성 골수종으로 새로 진단된 환자들은 익사조밉(1상 임상에서 1.68~3.95 mg/m2, 2상 임상에서는 4.0 mg)과 레날리도마이드 및 덱사메타존을 주 1회 28-일 유도 주기로 최대 12회 경구로 투여했다. 등록된 환자 65명 중 42명은 줄기세포 이식술을 위해 약물 치료를 조기에 중단하지 않고 계속 투여했다. 1차 치료 후 환자 25명은 질환이 진행되거나 독성이 받아들일 수 없을 정도가 될 때까지 유도 요법 기간 동안 최종 허용 용량의 익사조밉 단일 제제를 주 1회 투여했다.
미네소타주 로체스터에 있는 메이오 클리닉(Mayo Clinic)의 샤지 쿠마르(Shaji Kumar) 박사가 발표할 주요 임상 결과는 아래와 같다.
· 줄기세포 이식술을 받지 않고 유도 치료 기간에 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존으로 병용 치료한 환자들이 높은 반응률을 보여 이 요법의 작용을 입증했다.
추적 관찰 기간 중앙값 55.2개월째의 전반적 반응률(ORR)은 80%, 완전 반응률 및 매우 양호한 부분 반응률(CR+VGPR)은 63%, 완전 반응률(CR)은 32%로 나타났다.
엄격한 완전 반응률/완전 반응률(sCR/CR)을 달성한 환자의 미세잔존질환(MRD)을 평가한 결과 7명중 6명(86%)이 MRD음성을 보였다.
무진행 생존기간(PFS)의 중앙값은 29.4개월이었다.
추적 관찰기간 중앙값 55.2개월째에는 전반적 생존기간(OS) 중앙값에 도달하지 못했다; 4년 기준OS는 82%로 추산됐다.
전체 환자의 86%에서 3급 이상의 부작용(AE), 52%에서는 중증 부작용이 나타났다. 가장 흔하게 나타난 3급 이상 부작용은 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 설사, 요통, 구토, 발진, 발진 및 가려움증, 말초신경병증, 메스꺼움 등이다. 임상시험 중에 사망한 환자 2명 중 1명은 치료와 연관된 호흡기 세포융합 바이러스 폐렴으로 사망한 것으로 판단된다.
· 환자 25명은 레날리도마이드와 덱사메타존으로 12주기 동안 유도치료 받은 후에 익사조밉 단독 요법으로 유지치료를 받았다.
익사조밉 단독 요법으로 유지치료를 받은 다수의 환자의 반응 심도가 깊어졌다; 32%의 환자가 유지 치료 받는 동안 반응이 향상됐다.
백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 요통, 발진, 발진 및 가려움증 등 가장 흔하게 발생한 3급 이상의 부작용(AE)과 부정적 약물반응(ADR)은 주로 유도 치료 기간에만 나타났다.
유도 치료 기간 보다 유지 치료 기간 동안에 독성이 적게 나타난 것으로 보고됐다.
수석 연구원인 메이오 클리닉의 샤지 쿠마르 박사는 “장기적인 치료를 하면 임상 결과가 향상될 것이라는 증거가 증가하는 것을 바탕으로 이번 1/2상 임상시험은 새로 진단된 다발성 골수종 환자들에 대한 치료를 계속하는데 주안점을 뒀다”며 “이들 임상시험에서는 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존의 병용 요법으로 유도 치료한 다음 익사조밉 단독 요법으로 유지 치료를 실시했다”고 말했다. 이어 “임상 결과 단독 요법 치료의 반응이 심화됐고 무진행 생존기간(PFS) 중앙값은 2년 이상인 것으로 나타났다”며 “이 임상시험의 유지 요법을 통해 익사조밉에 대한 데이터를 추가적으로 확보하는 데 최선을 다할 것”이라고 밝혔다.
‘새로 진단된 다발성 골수종 환자에 대한 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존의 주 2회 병용 요법: 줄기세포 이식술을 받지 않은 환자에 대한 장기적 추적’(Twice Weekly Ixazomib Plus Lenalidomide-Dexamethasone in Patients with Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Long-Term Follow-up Data for Patients who did not Undergo Stem Cell Transplant [SCT])(초록 S780, 2017년6월25일 오전08:15(중앙유럽 서머타임), 마드리드 IFEMA 컨벤션 센터 홀D에서 구두 발표)
이 1/2상 임상시험에서 다발성 골수종으로 새로 진단된 환자들은 익사조밉(3.0 또는 3.7 mg)과 레날리도마이드 및 덱사메타존을 주 2회 21-일 주기로 최대 16회 경구로 투여한 후 익사조밉 단독 유지 요법으로 주 2회 투여했다(최종 허용용량). 등록 환자 64명 중 41명은 줄기세포 이식술을 위한 조기 중단 없이 임상연구 치료를 계속했다.
매사추세츠주 보스턴에 있는 다나-파버 암연구소(Dana-Farber Cancer Institute)의 폴 리처드슨(Paul Richardson) 박사를 대신하여 다케다제약의 데보라 버그(Deborah Berg) 종양 임상연구소 수석 과학 소장이 다음과 같은 주요 결과를 발표할 예정이다.
· 줄기세포 이식술을 받지 않은 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존의 병용 요법으로 우선 주 2회 치료한 결과 심도 있는 반응과 연관성이 있는 것으로 나타났다.
추적 관찰기간 중앙값 47개월째에 전반적 반응률(ORR)이 92%, 완전 반응률 및 매우 양호한 부분 반응률(CR+VGPR)은 69%, 완전 반응률(CR)은 31%로 나타났다.
엄격한 완전 반응률/완전 반응률(sCR/CR)을 달성한 환자의 미세잔존질환(MRD)을 평가한 결과 9명중 8명(89%)이 MRD음성을 나타냈다.
무진행 생존기간(PFS)의 중앙값은 24.9개월이었고 전반적 생존기간(OS) 중앙값은 측정할 수 없었다; 3년 기준OS는 86%로 추산됐다.
전체 환자의 85%에서 3급 이상의 부작용이, 54%에서는 중증 부작용이 발생했다. 가장 흔하게 나타난 3급 이상 부작용은 발진, 발진 및 가려움증, 고혈당증, 말초신경병증, 말초 부종, 혈소판 감소증 등이다. 임상시험 중 환자 1명은 치료와 연관된 심폐정지로 사망했다.
· 환자 18명은 유도 요법 치료를 마친 후 익사조밉 단독으로 주 2회 유지 요법 치료를 받았다.
유지 요법 환자들은 평균 31.5 치료 주기 치료를 받았다.
환자의 22%가 유지 요법 치료를 받는 동안에 반응이 향상됐다.
유지 요법 치료를 받은 환자의 44%에서 치료 17주기 이후부터 3급 이상의 부작용(AE)과 부정적 약물반응(ADR)이 나타났다. 가장 흔하게 발생한 3급 이상의 AE와 ADR은 고혈당증, 발진, 발진 및 가려움증, 설사, 구토, 말초 신경병증, 메스꺼움, 백혈구 감소증 등이다.
수석 연구원인 다나-파버 암연구소의 폴 리차드슨 박사는 “이 분야 최초 경구용 프로테아좀 억제제인 익사조밉을 2중 요법에 추가하여 사용했을 때 새로 진단된 다발성 골수종 환자 치료 효능이 상당히 향상된 것으로 나타났다”며 “이 1/2상 임상시험에서 다발성 골수종으로 새로 진단된 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존의 병용 요법을 주2회 사용한 결과 수준 높은 반응뿐 아니라 줄기세포 이식술을 받지 않은 환자에서 기간이 지날수록 반응이 심화된 것은 고무적인 일이다. 또한 이러한 전체 경구용 접근 방식으로 유도/관해 요법을 성공적으로 사용한 후에 익사조밉 단독 유지 요법을 받은 환자에서 인상적으로 지속적인 임상 효과를 거뒀다”고 말했다.
다발성골수종(Multiple Myeloma)
다발성골수종(Multiple myeloma)은 형질세포(plasma cells)에서 발생하는 혈액 암으로 골수에서 발견된다. 다발성골수종은 일단의 형질 세포, 또는 골수종 세포들이 종양을 만들고 증식하며 형질세포의 수를 기준치보다 증가시킨다. 형질세포가 체내를 광범위하게 순환하기 때문에 이들은 인체의 많은 뼈들에 영향을 미칠 수 있는 잠재력을 지녔으며, 따라서 압박골절, 뼈 용해 및 관련 통증을 유발할 수 있다. 다발성골수종은 뼈와 면역체계, 신장 및 개인의 적혈구 수에 영향을 미쳐 심각한 건강 문제를 야기할 수 있으며, 통상적인 증상으로는 뼈 통증과 피로, 무력감 등이 있다. 다발성골수종은 희귀암의 일종으로 매년 세계적으로 11만 4000건이 새로 발생하고 있다.
닌라로(NINLAROTM)(익사조밉) 캡슐
‘닌라로’(NINLAROTM)(익사조밉)는 다발성 골수종 치료 현장 연속체와 전신 경쇄(AL) 아밀로이드증 치료를 위해 임상 연구가 진행되고 있는 경구용 프로테아좀 억제제이다. 이것은 3상 임상시험을 시작하고 승인을 받은 최초의 경구용 프로테아좀 억제제이다. ‘닌라로’는 미국 식약청(FDA)의 우선심사 후 2015년11월에 승인을 받았으며 2016년11월에는 유럽연합 집행위원회(EC)의 승인을 받았다. ‘닌라로’는 이전에 최소 1회의 치료를 받은 일이 있는 다발성 골수종 환자에 대해 레날리도마이드 및 덱사메타존과 병용하는 적응증을 갖고 있다.
익사조밉은 2011년 미국과 유럽에서 다발성골수종 치료를 위한 희귀의약품으로 지정됐고, 이어서 2012년 미국과 유럽에서 AL 아밀로이드증 치료를 위한 희귀의약품으로 지정됐다. 익사조밉은 2014년 미국식약청(FDA)으로부터 재발성 또는 난치성 AL 아밀로이드증을 위한 혁신 치료제(Breakthrough Therapy)지위를 수여 받았다.
익사조밉의 종합 임상 개발 프로그램인 TOURMALINE은 전세계 다발성 골수종 환자와 그들을 치료하는 의료 전문인들을 위한 혁신적 치료법을 개발하기 위해 최선을 다하고 있는 다케다제약의 노력을 더욱 강화하는 임상 연구이다. TOURMALINE에는 주요 다발성 골수종 환자를 개별적으로 조사 연구하는 4건의 임상시험과 경쇄(AL) 아밀로이드증 환자 치료를 위한 임상시험 1건 등 5건의 임상시험이 포함돼 있다.
· TOURMALINE-MM1, 재발성 및/또는 난치성 다발성골수종 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드(lenalidomide) 및 덱사메타존(dexamethasone)을 병용하는 위약을 대조
· TOURMALINE-MM2, 다발성골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 익사조밉과 레날리도마이드 및 덱사메타존을 병용하는 위약을 대조
· TOURMALINE-MM3, 유도요법과 자가 조혈 모세포 이식(autologous stem cell transplant, ASCT) 후 다발성골수종으로 새로 진단 받은 환자를 대상으로 유지기치료(maintenance therapy)로서 익사조밉과 위약을 대조
· TOURMALINE-MM4, ASCT를 거치지 않고 새롭게 진단 받은 다발성골수종 환자들을 대상으로 유지기치료로서 익사조밉과 위약을 대조
· TOURMALINE-AL1, 재발성 또는 난치성 AL 아밀로이드증 환자를 대상으로 익사조밉과 덱사메타존의 병용 요법과 의사가 선택한 요법을 대조; 이 임상시험은 현재 등록 접수 중이다.
· TOURMALINE-MM5, 레날리도마이드에 내성을 보이는 재발성 및/또는 난치성 다발성 골수종 환자를 대상으로 익사조밉+덱사메타존의 병용 요법과 포말리도마이드(pomalidomide)+ 덱사메타존의 병용 요법을 대조
· TOURMALINE-MM6, 보르테조밉(bortezomib) 기반 3제 유도 요법에서 치료제를 전환하는 다발성 골수종 환자를 대상으로 익사조밉+레날리도마이드 및 덱사메타존의 병용 요법과 위약+레날리도마이드 및 덱사메타존의 병용 요법을 대조
익사조밉은 TOURMALINE임상 프로그램 이외에도 전세계적으로 다양한 환자군을 대상으로 연구원들의 주도로 여러 가지 치료제와 병용하는 임상 연구가 진행되고 있다.
닌라로(익사조밉): 글로벌 주요 안전성 정보
특별 경고 및 주의사항
‘닌라로’는 대체로 각 28일 주기의 14~21일 사이에 혈소판이 최하치로 내려갔다가(‘닌라로’투여군과 위약 투여군에서 각각 28%와 14% 감소) 다음 주기를 시작할 즈음에 기준치로 회복되는 혈소판 감소증이 발생한 것으로 보고됐다. 그로 인한 출혈이나 혈소판 수혈이 증가하지는 않았다. ‘닌라로’ 치료 중에는 최소 월 1회 혈소판 수를 점검하고 최초의 3주기 동안에는 보다 자주 지속 관찰할 것을 고려해야 한다. 표준 의료 지침에 따라 투여량을 조정하고 혈소판 수혈을 관리해야 한다.
‘닌라로’는 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 메스꺼움(26% 대 21%), 구토(22% 대 11%)를 포함한 위장관 독성이 보고됐으며 때로는 구토 억제제, 지사제, 지지 요법이 필요했다.
‘닌라로’는 말초 신경병증이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각28% 대 21%). 가장 흔하게 발생한 것으로 보고된 부작용은 감각 상의 말초 신경병증이다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각19% 대 14%). 두 가지 약물 투여군 어느 쪽에서도 말초 운동 신경병증이 흔하게 발생하지 않은 것으로 보고됐다(1% 이하). 환자의 말초 신경병증 발생 여부를 지속 관찰하고 필요에 따라 투여량을 조정해야 한다.
‘닌라로’는 말초 부종이 보고됐다(‘닌라로’ 대 위약 부작용 비율이 각각25% 대 18%). 환자의 근본 원인을 평가하고 필요 시 지지 요법을 사용해야 한다. 중증 증상이 나타나면 덱사메타존의 처방 정보에 따라 투여량을 조정하던가 ‘닌라로’의 투여량을 조정해야 한다.
‘닌라로’ 투여군의 19%에서 피부반응이 발생한 데 비해 위약 투여군은 11%에서 피부반응이 나타났다. 두 약물 투여군에서 가장 흔하게 나타난 것으로 보고된 발진 형태는 반구진 발진과 반상 발진이다. 발진 증상이 나타나면 지지 요법을 사용하거나 투여량을 조정 또는 투약을 중단해야 한다.
간 독성 -‘닌라로’로 치료한 환자에서 약물로 인한 간 손상, 간세포 손상, 간지방증, 담즙울체성 간염이 흔하지 않게 발생한 것으로 보고됐다. 치료 기간 동안 간 효소를 정기적으로 점검하고 3~4급 증상이 있으면 투여량을 조정해야 한다.
임신 - ‘닌라로’는 태아에게 해로울 수 있다. 가임 남성과 여성 환자에게 치료 기간과 ‘닌라로’ 최종 투여 후 90일 동안 피임을 권유해야 한다. 가임 여성은 ‘닌라로’를 사용하면 태아를 위태롭게 할 수 있으므로 임신을 피해야 한다. 호르몬 피임제를 사용하는 여성은 추가적인 피임 방법을 사용해야 한다.
모유 수유- ‘닌라로’나 그 대사물질이 모유로 배출되는지는 알려지지 않았다. 모유를 수유하면 부작용이 일어날 가능성이 있으므로 수유를 중단해야 한다.
특정 환자 집단
간 장애 환자: 중등도 또는 중증 간 장애 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg로 줄여야 한다.
신장 장애 환자: 중증 신장 장애 환자나 투석을 요하는 말기 신장 질환 환자에게는 ‘닌라로’ 개시 용량을 3mg으로 줄여야 한다. ‘닌라로’는 투석이 되지 않으므로 투석 시간과 상관없이 투여할 수 있다.
약물 상호작용
NINLARO와 강력한 CYP3A 유도제의 병용 투여를 피해야 한다.
부작용
‘닌라로’ 투여 환자에서 가장 흔하게 발생(20% 이상)하고 위약 투여군 보다 더 많이 나타난 것으로 보고된 부작용은 설사(42% 대 36%), 변비(34% 대 25%), 혈소판 감소증(28% 대 14%), 말초 신경병증(28%대 21%), 메스꺼움(26% 대 21%), 말초 부종(25% 대 18%), 구토(22% 대 11%), 요통(21% 대 16%)등이었다. 환자 2%이상에서 발생한 것으로 보고된 중증 부작용은 혈소판 감소증(2%)과 설사(2%)이었다. ‘닌라로’ 투여 환자에서 각 부작용 별로 세가지 약제 중 한가지 이상의 투여를 중단한 환자는 1%이하이었다.
유럽연합( EU) 당국에 제출한 제품 특성 요약문은 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf 참조
미국 당국에 제출한 처방 정보는 https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf 참조
캐나다 당국에 제출한 제품에 관한 논문은 http://www.takedacanada.com/ninlaropm 참조
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited) 개요
다케다제약은 과학을 삶에 변화를 주는 의약품으로 구현하여 환자에게 보다 나은 건강과 더 밝은 미래를 가져다 주기 위해 최선을 다 하고 있는 연구개발 기반의 글로벌 제약회사이다. 다케다는 종양학, 위장병학, 중추신경계 치료분야 및 백신 분야에 연구 개발 노력을 쏟고 있다. 다케다는 사내 및 파트너들과의 연구개발을 통해 혁신의 선두의 자리를 지키고 있다. 신규 혁신 제품은 신흥 시장에서뿐만 아니라 특히 종양학과 위장병학에서도 다케다의 성장을 견인하고 있다. 3만 명 이상의 다케다 직원들이 환자의 삶의 질을 향상시키기 위해 최선을 다 하고 있으며 70여 국가에서 헬스케어 파트너들과 사업을 진행하고 있다. 다케다에 대한 자세한 정보는 http://www.takeda.com/news 에서 얻을 수 있다.
다케다에 대한 추가 정보는 회사 웹사이트(www.takeda.com)에서 얻을 수 있으며 다케다 제약의 글로벌 종양학 사업부인 다케다 온콜로지에 대한 추가 정보는 웹사이트(www.takedaoncology.com)에서 확인할 수 있다.
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