경구용 IDHIFA®(에나시데닙), IDH2변이가 있는 재발성 또는 난치성 급성 골수성 백혈병(AML) 환자를 대상으로 한 1상 임상시험의 업데이트 데이터 통해 완전 반응 및 반응 기간 개선 입증
전반적 반응률(ORR)은 반응 기간 중간치 5.8개월에 40.3%이고 조건반응(CR)을 보인 환자의 완전 반응률은 반응 기간 중간치 8.8개월에 19.3%로 나타남
전반적 안전성 프로필은 이전에 보고된 데이터와 일치
임상시험 및 중계연구 데이터가 전문지 ‘블러드’ 온라인판에 동시에 게재
‘IDHIFA’는 변종 IDH2효소를 표적으로 하는 임상시험 단계에 있는 동종 최초의 경구용 억제제로서 임상시험에서 완전 반응률 19.3%를 포함해 전반적 반응률이 40.3%인 것으로 나타났다. 이 임상 데이터는 미국임상종양학회(ASCO) 연례 학술대회 구두 세션에서 발표되는 동시에 전문지인 ‘블러드’(Blood)*의 온라인판에 게재됐다.
세엘진의 마이클 펠(Michael Pehl) 혈액 종양/종양 부문 사장은 “반응 기간을 포함하여 업데이트된 1상 임상시험 결과는 에나시데닙이 IDH2변이가 있는 재발성 또는 난치성 AML 환자 치료를 위한 동종 최초의 치료제가 될 가능성을 더욱 굳히는 것”이라며 “재발성 또는 난치성 AML환자들은 치료 옵션이 매우 드물어서 우리가 이 잠재적 표적 치료제의 개발을 서두르는 것”이라고 말했다.
2016년4월15일 현재 239명의 진행성 악성 혈액암 환자와 IDH2변이 환자가 1상 임상시험에 등록했으며 이들 중 176명이 재발성 또는 난치성 급성 골수성 백혈병(R/R AML) 환자이다. 보고된 데이터에 따르면 이 임상시험에서 용량 점증 환자군은 1일 총 투여 용량 범위를 50mg~ 650mg으로 하고 확대 환자군에서는 100mg을 1일1회 투여했다. 최대 내약 용량에는 도달하지 못했다. 등록한 환자들의 평균 연령은 70세(19~100세) 이다. 재발성 또는 난치성 급성 골수성 백혈병(R/R AML) 환자는 이전에 평균 두 가지 치료제를 사용했다(1~14 까지).
에나시데닙 투여 환자군의 전반적 안전성 프로필은 이전에 보고된 데이터와 일치했다. 환자의 24%에서 치료 관련 중증 부작용이 나타났으며, 특히 IDH분화 증후군(8%), 백혈구 증가증(4%), 종양 용해 증후군(3%), 고빌리루빈혈증(2%) 등이 나타났다. 당장 치료를 요하는 가장 흔한 부작용은 메스꺼움(46%), 고빌리루빈혈증(45%), 설사(40%), 피로(40%) 등이었다.
IDH2변이가 있는 재발성 또는 난치성 급성 골수성 백혈병(R/R AML) 환자 176명의 데이터에서는 임상시험의 1차 목표인 전반적 반응률이 40.3% (176명 중 71명)로 나타났다. 완전 반응률은 19.3%(176명 중 34명)였다. 반응을 보인 환자 전체의 반응기간 중간치는 5.8개월(95% CI[신뢰구간] 3.9, 7.4)이고 CR(조건반응)에 도달한 환자의 반응기간 중간치는 8.8개월(95% CI 6.4, NR[무반응])이었다. 처음 반응을 보인 기간의 중간치는 1.9 개월 (0.5-9.4)이고 CR에 도달한 기간의 중간치는 3.8개월(0.5-11.2)이었다. 이 임상시험에서 관찰된 R/R AML환자의 평균 전반적 생존기간(OS)은 9.3개월(95% CI 8.2, 10.9)로 나타났다. 시간이 경과하는데 따른 반응의 질적 개선, 시간이 경과하는데 따른 혈액 매개변수의 개선, CR에 도달하여 수혈을 받지 않은 환자의 OS 등을 포함한 추가적인 임상 결과도 보고됐다.
임상시험 수석 연구원이고 메모리얼 슬로언 케터링 암센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)의 주치의인 이탄 스타인(Eytan Stein) 박사는 “이번 임상시험에서는 완전 반응률을 관찰한 외에 시간의 경과에 따른 반응과 혈액 매개변수의 변동사항도 관찰했다”며 “골수아구를 분화하면 - 변종 IDH2를 억제함으로써 가능해진 - 에나시데닙의 임상 효과가 나타날 수 있다는 것을 시사한다”고 말했다.
아기오스의 크리스 바우덴(Chris Bowden) 최고의학책임자(CMO)는 “IDH변이를 표적으로 치료하면 악성 세포를 분화하여 급성 골수성 백혈병(AML) 치료에 새로운 패러다임을 가져오는 것으로 여겨지고 있다”며 “이 같은 데이터는 IDH억제가 AML을 치료하는데 중요한 역할을 한다는 것을 보여주는 것으로 이 새로운 종류의 잠재적 치료제에 대한 연구를 계속해야 한다는 것을 알려주고 있다”고 말했다.
추가적으로 확보된 데이터 - IDH 분화 증후군 및 중계 분석
미국임상종양학회 학술대회에서는 에나시데닙과 연관된 IDH억제제 관련 분화 증후군(IDH-DS)에 대한 별도 분석 결과가 포스터 토론 형식으로 발표됐고 독립적 분화증후군 검토위원회(Differentiation Syndrome Review Committee, DSRC)의 검토 내용도 구체적으로 설명됐다. 이 위원회는 연구원이 보고한 IDH-DS 사례를 검토하고 27건의 사례 중 13건이 IDH-DS와 일치한다(109명의 11.9%)고 판단했다. 이러한 데이터는 IDH-DS 징후와 증상이 식별 가능하다는 것을 보여준다. IDH-DS는 에나시데닙으로 치료한 변종IDH2 AML 환자에서 나타난 새로운 임상 결과로서 이는 이 약물의 작용기전으로 알려진 백혈병 세포의 분화 때문일 가능성이 있다.
‘블러드’지 온라인판에는 임상시험 데이터와 함께 에나시데닙의 작용기전을 설명하는 추가 분석 내용도 게재됐다. 표본 환자들을 분석한 결과, 에나시데닙이 전임상에서 AML세포를 분화하여 변종 IDH2를 억제한 효능과 작용기전이 있는 것으로 확인됐다. 논문 작성자들은 임상시험 데이터가 향후 에나시데닙의 내성에 대한 작용기전 기반의 복합 치료 임상연구의 필요성을 알 수 있게 해준다고 결론지었다.
임상 개발
에나시데닙은 현재 진행중인 다음과 같은 임상시험을 통해 계속 연구되고 있다.
· 고령의 IDH2변이 R/R AML환자를 대상으로 에나시데닙과 기존 치료제들의 효능과 안전성을 비교 평가하는 3상 IDHENTIFY임상시험(NCT02577406)
· AML로 새로 진단받은 환자를 대상으로 에나시데닙이나 이보시데닙(ivosidenib)을 표준 유도 및 공고 항암화학요법과 병용하여 비교하는 1b상 임상시험(NCT02632708)
· AML로 새로 진단받은 환자를 대상으로 에나시데닙이나 이보시데닙을 아자시티딘(azacitidine)과 병용하여 비교하는1/2상 임상시험(NCT02677922)
‘IDHIFA’의 IDH2변이 재발성 또는 난치성 AML 환자 치료를 위한 신약승인 신청(NDA)은 현재 미국 식약청(FDA)이 우선심사 중에 있다. 이 신약승인 신청서는 전문의약품 허가신청자 비용 부담법(Prescription Drug User Fee Act, PDUFA) 적용 날짜를 2017년8월30일로 정했다.
이보시데닙(ivosidenib)( AG-120, 아기오스의 완전 소유)은 변종IDH1효소를 표적으로 하는 임상시험 단계에 있는 경구용 억제제이다.
AG221-C-001 개요
AG221-C-001임상 연구는 3단계로 구성되어 있다: 용량을 점증하는 1상, 1단계(1상) 확대 및 2상 확대 임상
용량을 점증하는 1상 임상은 IDH2변이가 있는 진행성 혈액 악성종양 환자를 대상으로 에나시데닙의 최대허용용량 및 2상 임상시험에 권고되는 용량을 판단하고, 효능과 안전성을 평가(AG-221/CC-90007)하기 위해 디자인됐다. 1단계 확대 임상에서는 R/R AML환자, 치료 받지 않은AML환자, 골수형성이상 증후군 또는 IDH2변이가 있는 기타 진행성 혈액 악성종양 환자를 대상으로 에나시데닙의 안전성, 내성 및 효능을 더 깊이 평가했다. 2상 확대 임상에서는 R/R AML 환자에서 관찰된 임상 활동을 바탕으로 에나시데닙의 권장된 1일 용량 100mg의 효능을 평가하고 IDH2변이가 있는 R/R AML환자에 대한 안전성을 더 평가했다. 이 임상시험은 전반적 생존기간(OS)에 대한 결론을 얻기 위해 설계되거나 통계적으로 분석되지 않았다. OS를 1차 목표로 한 3상 무작위 대조 임상시험이 실시된바 있다.
급성 골수성 백혈병(AML) 개요
질환이 빠르게 진행되는 특성이 있는 혈액 및 골수 암인 급성 골수성 백혈병(AML)은 성인에게 가장 많이 발생하는 급성 백혈병이다. 미분화 아세포가 정상적인 혈구로 숙성되지 않고 골수에서 확산된다. AML은 나이가 들면 크게 증가하는데 미국암학회에 따르면 발생하기 시작하는 평균 연령은 66세이다. 환자의 대부분은 항암화학요법에 반응하지 않고 질환이 재발성/난치성 AML로 진행된다. AML환자의 5년 생존율은 약20~25%이다. AML환자의 약8~19%에는 IDH2변이가 있다.
아기오스(Agios) 개요
아기오스(Agios)는 세포대사 분야의 선도적 연구를 통해 암 및 희귀 유전성 질환을 치료하기 위한 임상연구 단계의 신약을 발굴, 개발하는데 역점을 두고 있다. 아기오스는 암과 희귀 유전병 치료제 파이프라인을 적극 연구, 발굴할 뿐 아니라 임상연구 단계에 있는 다수의 혁신적 의약품을 임상 시험 및/또는 전임상 개발 중에 있다. 회사는 유전적으로 확인된 환자에 중점을 두고 대사, 생물학 및 유전체학 분야 지식을 활용하여 모든 프로그램을 추진하고 있다. 자세한 정보는 회사의 웹사이트(www.agios.com) 참조.
세엘진(Celgene) 개요
미국 뉴저지주 서밋에 본사를 둔 세엘진 코퍼레이션(Celgene Corporation)은 단백질 항상성, 면역항암치료, 후성유전학, 면역학, 신경염증에서 차세대 솔루션을 통해 암과 염증성 질환을 치료하기 위한 혁신적 치료법의 발굴, 개발, 상용화에 매진하는 글로벌 통합 바이오제약회사다. 자세한 정보는 www.celgene.com 에서 확인할 수 있다. 세엘진 SNS 계정(Pinterest, LinkedIn, FaceBook, YouTube): @Celgene
아기오스/세엘진 협력 개요
‘IDHIFA®‘(에나시데닙)와 ‘AG-881’ 사업은 아기오스가 암 대사에 중점을 두고 세엘진 코퍼레이션과 협력하는 글로벌 전략의 일환이다. 세엘진은 2010년에 맺은 계약 조건에 따라 IDHIFA를 전세계에서 개발하고 상용화하는 권한을 갖는다. 아기오스는 IDHIFA개발 프로그램 범위 안에서 임상 개발 활동을 계속 추진하고 이러한 개발 활동에 대한 보상을 받으며, 특정 판매 목표를 달성할 경우 그에 대한 것과 순매출에 대한 로열티를 최대 9500만 달러까지 받도록 되어 있다. 세엘진과 아기오스는 ‘IDHIFA’를 미국에서 공동 판매할 예정이다. 세엘진은 공동 판매 활동을 위해 아기오스가 지출하는 비용을 보상할 예정이다.
미래예측 진술 관련 주의사항
이 보도자료는 대체로 과거 발생하지 않은 사실을 진술한 미래예측 진술을 포함하고 있다. 이러한 미래예측진술은 ‘기대하다’, ‘예상하다’, ‘믿다’, ‘의도하다’. ‘추정하다’, ‘계획하다’, ‘~할 것이다’. ‘전망하다’ 등의 단어와 유사한 표현으로 구별할 수 있다. 미래예측 진술은 경영진의 현재 계획, 예측, 가정, 전망에 기반하며, 자료 작성 당일의 상황만을 나타낸다. 세엘진이나 아기오스는 법적 요구가 없는 한 새로운 정보나 미래 사건과 관련해 미래예측 진술을 업데이트할 책임을 지지 않는다. 미래예측 진술은 내재적 위험성과 불확실성을 수반하며, 이 가운데 대부분은 예상하기 어려우며 회사의 통제 범위를 벗어난다. 실제 실적이나 결과는 다수 요소의 영향으로 미래예측 진술에 암시된 바와 상당히 달라질 수 있다. 해당 요소 중 상당수는 세엘진이 미국 증권거래위원회(SEC)에 제출한 폼 10-K 연차보고서와 각 회사의 기타 보고서에 상술돼 있다.
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